Многие показатели, определяющие уровень АД (сердечный выброс, системное сосудистое сопротивление, объем циркулирующей крови и почечная регуляция водно - электролитного баланса) находятся под влиянием разнообразных нейрокринных, эндокринных, пара - и аутокринных факторов. Ввиду комплексного патогенеза заболевания появились направления по идентификации генов, ответственных за регуляцию АД, обусловливающих предрасположенность к повреждению органов - мишеней и воздействию диетических особенностей и факторов окружающей среды.
По данным близнецовых исследований более 30% вариабельности АД объясняется генетической изменчивостью. Несмотря на то что в редких случаях при менделевских формах артериальной гипертензии наличие единственного генетического дефекта может приводить к значительному повышению АД, у большинства пациентов развитие артериальной гипертензии обусловлено полигенным воздействием, т.е. вероятно изменение лишь в одном - единственном гене оказывает минимальный эффект на АД.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Менделевские формы
Характеристика генетических вариантов внутри семей с моногенными формами артериальной гипертензии привела к идентификации специфических мутаций, приводящих к гипер - или гипотензии. Было обнаружено, что многие из этих мутаций напрямую влияют на поддержание почечного водно - электролитного баланса, однако подобные редкие аномалии составляют менее 1% всех случаев артериальной гипертензии.
Анализ сцепления генов-кандидатов
Изучение биологических механизмов преимущественно связано с исследованием полиморфных маркеров генома РААС, адренергических путей, сосудистых и метаболических генов. Выбор гена - кандидата при подобном подходе в большей степени основывается на понимании молекулярного действия кодируемого им белка. Тем не менее недостаток воспроизводимых результатов и отсутствие четкой, достоверной ассоциации с гипертензией свидетельствуют об определенных ограничениях данного подхода, таких как упор на ранее существующие механистические гипотезы, недостаточный уровень значимости и выбор неподходящих генов - кандидатов.
Анализ ассоциаций с генами-кандидатами
Большинство исследований ассоциаций артериальной гипертензии с генами - кандидатами были организованы по типу случай - контроль с участием от 300 до 500 пациентов с артериальной гипертензией и контрольной группы аналогичного размера. Выбор генов - кандидатов также основывался на знании механизма действия определенного белка в регуляции АД. В подавляющем большинстве случаев результаты этих исследований имели неубедительный уровень статистической достоверности, мало подтвержденный в других популяциях. Применение подхода полногеномного поиска может способствовать идентификации новых генов и механизмов, вовлеченных в развитие гипертензии и регуляцию АД.
Геном-сканирующий анализ сцепления
В настоящее время тысячи микросателлитных маркеров и микрочипов, содержащих вплоть до 500 000 вариантов одного нуклеотида, стали коммерчески доступны и уже были использованы для идентификации более 100 связанных с АД локусов количественных признаков. Действительно, некоторые хромосомы человека, в том числе 1 - я, 2 - я, 3 - я, 17 - я и 18 - я, содержат множественные локусы, связанные с АД - ассоциированными фенотипами (нередко с перекрывающимися интервалами достоверности), показывая, таким образом, что любая отдельная геномная область оказывает лишь небольшое влияние на предрасположенность к артериальной гипертензии.
В рамках программы WTCCC (Wellcome Trust Case Control Consortium) было проведено полногеномное исследование, включившее около 2000 пациентов и 3000 лиц контрольной группы. В данном исследовании статистически достоверных ассоциаций с гипертензивными фенотипами выявлено не было, что может быть связано с наличием артериальной гипертензии у лиц контрольной группы. Малое влияние каждой отдельной геномной области на предрасположенность к артериальной гипертензии означает, что подобного рода исследования, вероятно, не обладают достаточным уровнем значимости для идентификации каких-либо неизвестных ранее генов.
Дальнейшие перспективы
Как скоро новая генетическая информация станет использоваться практическими кардиологами? Определенно, в настоящее время ДНК - исследование должно применяться для выявления заболевания у родственников при моногенных заболеваниях, таких как ГКМП и семейная гиперхолестеринемия. Весьма вероятно, что по прошествии 2-3 лет врачи будут иметь панель ДНК - тестов, которые имеют значение для стратификации риска помимо и в дополнение к традиционным факторам, классически используемым в алгоритмах оценки риска. Таким образом, в будущем пациент может быть назначен на визит в течение 2-3 нед и, если предварительно в лабораторию будут присланы смывы из ротовой полости для проведения ДНК - тестирования, ко времени его посещения будет уже доступна генетическая информация для обсуждения на визите. Такие образцы легко можно протестировать на 20-100 различных мутациях и, с учетом снижения стоимости и высокой продуктивности, можно достичь цены в 20-30 Евро.
Параллельно техника ресеквенирования (т.е. ДНК - ресеквенирующий чип) позволит проводить скрининг сотен различных вариантов полиморфизма по одному нуклеотиду, для которых была доказана связь с риском возникновения комплексных заболеваний. Заведомая информация о высокой или низкой степени риска развития таких заболеваний, как ИБС или артериальная гипертензия, может значительно улучшить не только исход заболевания (путем применения превентивного лечения и изменения образа жизни), но и использование ресурсов здравоохранения.
Еще одной масштабной целью, которая достижима посредством детального понимания молекулярных механизмов ССЗ, является разработка более эффективных терапевтических подходов, воздействующих на данные патогенетические пути. Для этого используются два подхода:
- создание и использование химических веществ (препаратов), которые могут специфически и селективно воздействовать на последствия определенных генетических замен (как в случае ген - специфической терапии наследственных нарушений ритма)
- прямая модификация аномального генетического субстрата (генная терапия)
Последняя цель может быть достигнута либо путем коррекции мутации с заменой на "здоровые" копии гена, либо путем модуляции экспрессии других генов (up - регуляция и down - регуляция) для достижения специфического противодействующего мутациям эффекта. В данной области активно трудятся множество исследователей, и, вероятно, в будущем цель генной терапии будет достигнута, позволив преодолеть ограничения традиционной медикаментозной терапии.
Комментариев нет:
Отправить комментарий