Основная схема патофизиологических изменений при ГКМП обусловлена тем, что данное заболевание является патологией сократительной функции кардиомиоцита. В связи с этим гипертрофия представляет адаптационный процесс в ответ на невозможность генерировать достаточную силу сокращения для поддержания сократительной способности. Результатом таких адаптивных изменений выступают пролиферация фибробластов (фиброз) и тканевая дискомплексация.
Функциональные исследования с экспрессией мутантных саркомерных белков выявили множество аномалий, включая дефекты формирования миофибрил, нарушение чувствительности к АТФ и Са2+, и нарушение актин - миозинового взаимодействия.
Исследования in vitro показали, что мутантные белки саркомера обычно встраиваются в миофибриллы, но это может сопровождаться нарушением их сборки (сниженная эффективность инкорпорации и усиление разрывов и катаболизма). До настоящего времени неизвестно, является ли наблюдаемый на морфологическом уровне феномен дискомплексации волокон прямым следствием нарушенного встраивания и/или нарушенной сборки.
Глобулярный домен (головка) тяжелых цепей р-миозина является центром связывания актина и местом утилизации (гидролиза) АТФ. Мутации MYH7 могут нарушать актин-зависимую активность АТФазы путем нарушения актин-миозинового взаимодействия. Некоторые исследования также показали, что по крайней мере некоторые ГКМП-ассоциированные мутации увеличивают чувствительность сократительного аппарата к ионам кальция. В дополнение функциональные исследования мышечной биопсии у людей, а также исследования экспериментальных мышиных моделей ГКМП продемонстрировали снижение скорости укорочения и силы сокращения миофибрил, а также увеличение мобилизации Са2+. Этот феномен может являться начальным сигналом к развитию компенсаторной гипертрофии миокарда.
Комментариев нет:
Отправить комментарий