Новые гены, ассоциированные с ишемической болезнью сердца

Не так давно три полногеномных ассоциативных исследования, независимо проводимые исландской компанией "Декод" (Decode), канадской группой и британским консорциумом "Велкам Траст" (WTCCC), идентифицировали отдельный регион на 9 - й хромосоме 9p21.3, ассоциированный с ИБС или риском ИМ. С учетом размера исследования (в сумме более 10 000 случаев и 20 000 контролей), уровень статистической определенности является очень большим (примерно соответствует p <10-20), и воспроизводимость в ряде независимых исследований не оставляет сомнения относительно данной находки. Интересно отметить, что полиморфизм по одному нуклеотиду в данном регионе также был ассоциирован с сахарным диабетом 2 - го типа и риском развития аневризмы брюшной аорты, предполагая универсальный механизм, лежащий в основе этих заболеваний. Учитывая высокую частоту аллеля риска (примерно 50% являются носителями, а примерно 23% являются обладателями двух копий) и степень оказываемого этим полиморфизмом эффекта, как оценивается, данный аллель имеет приписываемый популяционный риск 20% в отношении развития ИМ. Это значит, что элиминация в популяции риска, ассоциированного с данным локусом, снизит частоту развития ИМ на 20%. Таким образом, идентификация данного локуса как ассоциированного с риском ИБС дает возможность исследования нового и потенциально крайне значимого патогенетического пути и разработки терапевтического подхода в дополнение к существующим методам снижения риска.

Механизм, посредством которого варианты ДНК в этом регионе 9 - й хромосомы увеличивают риск ИБС, до сих пор неясен. Кроме того, ни один из генотипов, используемых в трех исследованиях, не был связан с какими бы то ни было обычными фактором риска ИБС, таким как повышенное АД или уровень липидов. В регионе 9-й хромосомы имеется относительно немного идентифицированных генов, но большинство вероятных кандидатов входят в состав кластера, включающего CDKN2A - ARF - CDKN2B, которые вовлечены в контроль клеточного цикла. Этот локус часто делетирован в клетках злокачественных опухолей. Он также играет роль в пролиферации клеток, старении и апоптозе - процессах, вовлеченных в атерогенез. Хотя никакие замены нуклеотидных последовательностей, которые непосредственно изменяют функцию белков, не были идентифицированы, по данным недавних публикаций, возможно, что изменения последовательности ДНК, которые влияют на уровень экспрессии этих ключевых белков, также могут иметь значение. Это влияло бы тогда на способность клеток сосудистой системы к пролиферации (например, эндотелиальных, гладкомышечных, или моноцитов - макрофагов - пенистых клеток при повреждении) и, как следствие, приводило бы к старению и апоптозу, вызывая рост или разрыв атеросклеротической бляшки.

Будет ли анализ полиморфизма по одному нуклеотиду иметь клиническое значение?

Исследования методом "случай - контроль" эффективны для обнаружения гена, но они дают ограниченную прогностическую информацию, которая требует проведения проспективных исследований.

Улучшит ли возможность определения генотипа хромосомы стратификацию риска будущих событий ИБС в дополнение к таким факторам риска, как ХС, триглицериды, АД, возраст и курение? Во втором исследовании Northwick Park Heart ключевые полиморфные варианты по одному нуклеотиду были генотипированы посредством полногеномных ассоциативных исследований rs10757274 A >G (G частоты), включающем 2742 мужчин средних лет, с 270 случаями ИБС и более чем 15 - летним проспективным наблюдением. Как показано на 9.1б, A, была подтверждена связь с развитием ИБС, отношение риска у GG при сравнении с АА мужчинами - 1,60 (1,12-2,28) при частоте у описываемого населения 26,2%. Также изучалась потенциальная эффективность этого полиморфизма в выявлении мужчин с высокой степенью риска ИБС. Среди NPHS мужчин у 157 стартовое значение суммы факторов риска было >23, что соответствовало предсказанному для них 10 - летнему риску развития ИБС >20%, и определило для них показания к использованию статинов в соответствии с рекомендациями Объединенного Британского общества (JBS). Из этой группы у 33 мужчин развилась ИБС (доля случаев - 21%). Однако у 55 мужчин с показателем факторов риска <33, но чей показатель был >23 после добавления к факторам риска генотипа rs10757274, наблюдалось 12 случаев ИБС (доля случаев - 22%). Стартовые значения уровня ХС в этих двух группах были 6,73 и 6,78 ммоль/л соответственно и, основываясь на ожидаемом положительном эффекте снижения этого показателя до JBS2 целевого (4 ммоль/л), одинаковое число случаев ИБС было бы предотвращено в обеих группах (предотвращенных/100 обследованных, p >0,5).

Таким образом, в то время как анализ никакого отдельно взятого полиморфизма по одному нуклеотиду не является достаточно эффективным для клинического применения, несколько новых потенциально применимых вариантов, полиморфных по одному нуклеотиду генов, идентифицированных при помощи полногеномных ассоциативных исследований, в комбинации с полиморфизмами на 9 - й хромосоме и полиморфизмами, выявленными в результате метаанализа, вполне могут быть использованы в клинических целях.

Генетические детерминанты ишемической болезни сердца

Для многих количественных признаков существует четкая связь с генетическими факторами, этот феномен определяется как "наследуемость признака". Так, для апопротеинов и липидов наследуемость варьирует в пределах 40-60%. Это означает, что генетические факторы определяют около половины индивидуальных различий, а внешние факторы - остальное. Для С - реактивного белка показатели наследуемости низкие, а для фибриногена - еще ниже, следовательно, эти белки являются острофазными и на их уровень сильно влияют такие факторы, как инфекция, опухоли или аутоиммунные процессы.

Уровень плазматического аполипопротеина А - относительно стабильный показатель для каждого конкретного индивидуума в течение жизни, и полагают, что его наследуемость составляет более 90%. Вариабельность локуса, кодирующего ген аполипопротеина А объясняет варьирование уровня плазматического аполипопротеина А в популяции. Недавний метаанализ показал, что если значение уровня аполипопротеина А оказывается в верхней трети по сравнению с популяционными значениями, это связано с увеличением риска ИБС в 1,6 раза, что сходно с тем эффектом, который оказывает курение, и таким образом, аполипопротеин А, по-видимому, является главным генетическим фактором для ИБС. В поддержку этого утверждения выступает тот факт, что однонуклеотидная замена в гене LPA, являющаяся распространенным популяционным полиморфизмом, также влияет на риск возникновения ИБС. Таким образом, целесообразно измерение уровня аполипопротеина А в качестве "генетического" фактора для дополнения факторов риска и соответственно выявления пациентов с повышенным риском развития ИБС.

Генетические заболевания без органических изменений сердца

Для этой группы заболеваний типично отсутствие морфологических изменений сердца. Их также называют "первичными заболеваниями электрического импульса (primary electrical disorders)" или "наследственными аритомогенными заболеваниями", поскольку их первичной манифестацией является нарушения ритма. Часто при них определяется характерный ЭКГ-фенотип - маркер электрической нестабильности. Вследствие ФЖ частыми симптомами являются обморок и ВСС. В определенной степени эффективными могут являться р - адреноблокаторы (синдром удлиненного интервала Q - T, катехоламинергическая тахикардия), но единственным доказанно эффективным методом лечения для пациентов высокого риска в ряде случаев является установка ИКД. Именно поэтому вопрос стратификации риска для таких пациентов является крайне важным. Руководство по оценке степени риска было опубликовано в 2006 г.

Европейским обществом кардиологов и Американской ассоциацией кардиологов (ESC/AHA, online источники информации). В основе заболевания лежит аномалия белков, контролирующих возбуждение клеток сердца. В последние годы концепция аллельных вариантов при данных заболеваниях (два и более фенотипов могут быть вызваны мутациями в одном и том же гене) становится скорее правилом, нежели исключением. В качестве примера приведем ген KCNQ1, который может являться причиной возникновения синдрома удлиненного интервала Q-T (тип 1), второго варианта синдрома укороченного интервала Q - T и семейной формы ФП.

Примечание: диагноз АКПЖ ставится при наличии двух первостепенных критериев или одного первостепенного и двух второстепенных, или четырех второстепенных критериев, относящихся к разным группам.

Синдром марфана: клиническая картина и диагностика

При синдроме Марфана поражаются скелетный аппарат, глаза и сердечно-сосудистая система. Скелетные аномалии включают в себя высокий рост, диспропорционально длинные конечности и пальцы, деформацию передней грудной клетки, мягко или умеренно повышенную подвижность суставов и деформации позвоночного столба (сколиоз и грудной лордоз). К глазным симптомам относятся миопия, увеличенная аксиальная длина орбиты, уплощение роговицы, подвывих хрусталика (эктопия хрусталика). Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются ПМК, митральная регургитация, дилатация корня аорты и аортальная регургитация. Главными жизнеугрожающими осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы при синдроме Марфана выступают аневризма и расслоение аорты, которые и представляют собой основную причину заболеваемости и смертности.

Средняя продолжительность жизни больных с синдромом Марфана составляет 45 лет и зависит от пола: мужчины имеют худший прогноз. Диагностические критерии синдрома подчеркивают необходимость применения строгих правил обследования для родственников с целью избежать гипердиагностики. Для терапии при синдроме Марфана обычно применяются р - адреноблокаторы и хирургическое лечение (если показано)с целью коррекции дилатации аорты.

Генетические основы и патофизиология

Синдром Марфана имеет большую вариабельность клинических проявлений, однако случаи полной непенетрантности (бессимптомное носительство) еще не были зафиксированы. В прегенетическую эру был показан постоянный дефицит эластин - ассоциированных микрофибриллярных волокон, что привлекло внимание к фибриллину-гликопротеину микрофибриллярного компонента системы эластических волокон. Когда был картирован локус синдрома Марфана на 15-й хромосоме, в качестве гена - кандидата сразу был идентифицирован ген фибрилина (FBN1). В 1991 г. появилось первое сообщение о мутации гена FBN1 у больного с синдромом Марфана. Эта находка в последующем была подтверждена несколькими группами и в настоящий момент является очевидным, что ген FBN1 отвечает за развитие большинства случаев синдрома Марфана: в течение последних 10 лет было идентифицировано более 300 мутаций этого гена. Второй локус 3р25 - р24.2 был картирован в 1994 г., но соответствующий ген до сих пор остается неидентифицированным . Патофизиологические изменения при фибриллин - ассоциированном синдроме Марфана характеризуются аномальным метаболизмом данного белка. Мутантные субъединицы фибриллина оказывают доминантнонегативный эффект на субъединицы дикого типа и таким образом ингибируют правильный процесс полимеризации коллагеновых фибрил. В других исследованиях in vitro было показано, что в то время как синтез и секреция полипептидов не нарушены, мутантные полипептиды значительно более подвержены протеолитической деградации по сравнению с соответствующими компонентами дикого типа. Генетический скрининг FBN1 в большинстве случаев ведет к идентификации патогенетических мутаций.

Некомпактный миокард левого желудочка

Некомпактный миокард ЛЖ возникает вследствие остановки морфогенеза миокарда в эмбриональном периоде. Заболевание характеризуется гипертрофированным ЛЖ с глубокой трабекулярностью и сниженной систолической функцией, ассоциированной с дилатацией ЛЖ или без нее. В некоторых случаях также может быть поражен ПЖ. Некомпактный миокард ЛЖ может являться самостоятельным заболеванием или сочетаться с врожденными аномалиями сердца: такими как ДМЖП, стеноз ЛА и ДМПП. Клиническая картина данной патологии может появиться в любом возрасте от младенчества до юношества, и течение заболевания часто является тяжелым с прогрессивным ухудшением сократительной функции. В настоящее время известно 3 гена, вызывающих некомпактный миокард ЛЖ:

• а-дистробревин (DTNA), белок, участвующий в формировании дистрофин - ассоциированного комплекса
• сайфер/ZASP - белок, кодирующий компонент Z - дисков как в сердечной, так и в скелетной мускулатуре, участвующий в сборке и направлении цитоскелетных белков
• TAZ-ген с неизвестной функцией, также ассоциированный с развитием Х - связанной ДКМП

Данные о генетической природе некомпактного ЛЖ свидетельствуют о том, что патофизиология заболевания сходна с таковой при ДКМП, ассоциированной с мутациями цитоскелетных белков.

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний

Со времени определения основ генома человека молекулярная генетика постепенно вошла во многие области медицины. Сердечно-сосудистая медицина не является исключением. Понимание молекулярных детерминант ССЗ началось с исследований так называемых моногенных заболеваний, на примерах которых было показано, что гены/белки, являющиеся причиной генетически обусловленных заболеваний сердца, принадлежат к трем основным функциональным классам: структурные, регуляторные и участвующие в генерации и проведении электрического возбуждения. Очевидно, что мутации структурных белков ассоциированы с органическими кардиомиопатиями (дилатационной, гипертрофической, аритмогенной кардиомиопатией ПЖ и др.), в то время как белки, обеспечивающие процессы возбуждения в сердце, преимущественно ассоциированы с наследственными нарушениями ритма (синдром удлиненного интервала Q - T, катехоламинергическая тахикардия, синдром Бругада и т.д.). Наконец, нарушения структуры регуляторных белков (шаперонов, вторичных мессенджеров, белков, вовлеченных в процесс сигнальной трансдукции) могут быть связаны либо с органическими изменениями, либо с нарушениями ритма в здоровом сердце. Более того, очевидно, что, за некоторым исключением, все моногенные заболевания сердца характеризуются значительной "двусторонней" гетерогенностью:

• один и тот же клинический фенотип может быть вызван различными генами/мутациями
• один и тот же ген (и, в некоторых случаях, даже одна и та же мутация) может приводить к развитию различных клинических фенотипов

Параллельно с возрастающим пониманием гетерогенности этих заболеваний пришло и осознание того, как наилучшим образом можно использовать результаты генетических исследований для подбора и индивидуализации терапии и стратификации риска. Таким образом, клинический подход, определяемый генотипом, постепенно входит в практику лечения ССЗ.

Еще одним важным направлением в области генетики ССЗ являются исследования, направленные на раскрытие генетической детерминанты комплексных заболеваний: таких как ИБС и артериальная гипертензия. В развитии этих заболеваний важную роль играют как факторы внешней среды, так и генетическая составляющая. Последнее неоспоримо подтверждается фактом наследственной предрасположенности к данным заболеваниям. Однако такая прерасположенность, как правило, является полигенной и лишь в исключительных случаях обусловлена мутацией конкретного гена. Двусторонний принцип в данном случае проявляется в виде сочетания инициирующего фактора, обусловленного генотипом, и влияния факторов внешней среды на протяжении определенного периода времени.

Анатомия и физиология сердечной мышцы

Система кровообращения состоит из двух основных частей - сердца и сосудов.

Сердце является важнейшим двигателем кровообращения в нашем организме. Оно представляет собой мышцу и состоит как бы из двух клапанных насосов - правого и левого В состав правой и левой половины сердца входят предсердия и желудочки. Желудочки это основные отделы, работа которых и движет кровь, а предсердия представляют собой небольшие резервуары перед входом в желудочки.

Кровь поступает из сосудов-вен в предсердия и желудочки, желудочки сокращаются и перегоняют кровь в сосуды-артерии.

Между предсердиями и желудочками имеются отверстия, которые открываются и закрываются при помощи клапанов. Клапаны имеются и в месте перехода желудочков в артериальное русло.

Стенка сердца состоит из трех оболочек: внутренней (эндокард), средней (миокард) и наружной (перикард).

Расположено сердце в центре грудной клетки на уровне третьего ребра. Поддерживается оно сверху пучком крупных сосудов, на которых оно как бы подвешено, слева и справа располагаются легкие, а внизу - купол диафрагмы.

Величина сердца соответствует приблизительно обьему вашего кулака. Длина его 12-15 см, ширина - 9-11 см.

Сердце имеет питающую его систему кровеносных (коронарных) сосудов и снабжается кровью вдвое обильнее, чем скелетные мышцы. Сердце является мышечным органом, которому покой несвойствен. Единственными секундами отдыха для него являются только моменты паузы (диастолы).

Сердце, конечно же, не справилось бы с такой титанической работой, если бы не имело помощников. А помощниками сердца являются многочисленные сокращающиеся мышцы организма, которые выдавливают кровь и лимфу из мелких сосу дов, перегоняют застоявшуюся межтканевую жидкость.

Если обойтись без лирики, то сердечная мышца является обычным насосом, перекачивающим кровь в крупные сосуды. Эти сосуды все более и более измельчаются, вплоть до мельчайших капилляров. Именно в капиллярах происходит газообмен. Здесь клетки забирают из крови питательные вещества и кислород и отдают шлаки и углекислоту. Если подсчитать рабочее время сердца в сутки, то окажется, что 12 часов оно работает и находится в напряжении (систола), а 12 часов - отдыхает (диастола).

Трудно приходится нашему сердцу, и не всегда оно выдерживает сумасшедший ритм человеческой жизни.

Сердце - неутомимый труженик

Человек не чувствует своего сердца до тех пор, пока оно работает исправно. Но мы мало думаем и заботимся о неутомимом труженике - сердце, которое изо дня в день, из года в год обеспечивает питанием и кислородом все органы и ткани нашего тела.

Мы не думаем о нем, когда отравляемся табачищем, когда злоупотребляем алкоголем, крепким чаем и кофе, когда ленимся лишний раз сделать утреннюю пробежку.

С улучшением условий жизни люди все чаще забывают сделать зарядку , отвыкают от ходьбы, физической культуры, спорта. Телевизор, диван, газета, сытная еда - все эти факторы ведут к гиподинамии и мешают работе сердца.

А взять ожирение, которым в настоящее время страдает около 30 процентов всего населения цивилизованного мира! Мало того что на сердце ложится работа по ежечасному перекачиванию 210 литров крови (за сутки около 5тонн!), так мы еще взваливаем на него дополнительную нагрузку по обеспечению кровью лишнеи мышечной массы.