Врожденный синдром удлиненного интервала Q-T характеризуется аномальным удлинением интервала Q-T, приводящим к жизнеугрожающим аритмиям в сердце без органических нарушений. Средний возраст появления симптомов (обмороки или ВСС) составляет 12 лет и более раннее начало симптомов обычно ассоциировано с более тяжелыми формами заболевания. Приблизительная распространенность заболевания варьирует в пределах 1:7000 и 1:3000. Однако, учитывая, что около 10-35% больных с синдромом удлиненного интервала Q-T имеют нормальный интервал Q-T и что 3-4% пробандов наследуют две независимые мутации от неродственных родителей 37, 38, возможно, что действительная распространенность заболевания существенно выше.
В начале 1960-х годов было описано два основных фенотипических варианта заболевания: аутосомно - доминантный (синдром Романо-Уорда) и редкий аутосомно-рецессивный (синдром Джервелля-Ланге-Нильсена), сочетающийся с сенсоневральной глухотой.
У пациентов наблюдаются аномально удлиненная реполяризация (интервал Q - T при ЭКГ, снятой с поверхности тела), аномальная морфология зубца Т и жизнеугрожающие аритмии. Сердечные события часто провоцируются физическим или эмоциональным стрессом, но в небольшом количестве случаев сердечные события случаются в покое. Это наблюдение составляет основу для эффективности p - адреноблокаторов, которые являются краеугольным камнем в терапии синдрома удлиненного интервала Q - T. У нечувствительных к этой терапии пациентов применяется симпатическая денервация и/или ИКД. В соответствии со сказанным выше была предложена локус - специфическая система клинического ведения и стратификации риска.
Генетика и патофизиология
Число генов, способных вызывать удлинение интервала Q-T и нарушения ритма, постоянно растет. Интересно, что различные варианты синдрома включают фенотипы, отличные от удлиненного интервала Q - T, аритмий и ВСС. Кроме того, хотя синдром удлиненного интервала Q - T изначально считался изолированной сердечной каналопатией, на сегодняшний момент ясно, что к развитию этого заболевания могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы. С другой стороны, все еще актуальной является концепция, полагающая, что гены, ответственные за синдром удлиненного интервала Q - T, влияют на ионные токи непосредственно (мутации ионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы). Мутации в генах, кодирующих калиевые каналы, таких как KCNQ1 (синдром удлиненного интервала Q - T, вариант) и KCNH2 (вариант 2), и в гене, кодирующем натриевый канал SCN5A (вариант 3), были обнаружены первыми среди генетических причин синдрома удлиненного интервала Q-T. Варианты синдрома удлиненного интервала 1-3 составляют более 90% всех случаев данной патологии с известным генотипом, поэтому большая когорта пациентов, страдающих одним из трех вариантов этого заболевания, стала доступна для исследований корреляций генотипа и фенотипа.
В настоящее время определены 12 генов синдрома удлиненного интервала Q-T. Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин - В, кавеолин - 3, белки, фиксирующие А-киназу и синтропин) вызывают синдром удлиненного интервала Q - T, изменяя внутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов, ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала 41-43. Другие гены вызывают внесердечные нарушения. Так, мутация CACNA1C вызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий сочетание удлиненного интервала Q-T с желудочковыми аритмиями, врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло), нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета. Мутация KCNJ2 вызывает синдром Андерсена: удлиненный интервала Q - T, аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета.
Оценка риска и лечение
В последние несколько лет были очерчены различные свойства трех наиболее часто встречающихся аутосомно - доминантных варианта синдрома удлиненного интервала Q-T (LQTS 13). Корреляция генотип-фенотип для остальных генов часто может быть сведена к результирующему дефекту ионного тока.
Продемонстрированы локус-специфичные различия, что позволило проводить оценку риска, основанную на генотипе. Наихудший прогноз связан с длительностью интервала Q-T более 500 мс и генотипом вариантов 2 и 3. Пол пациента по-разному влияет на исход заболевания в зависимости от генетического дефекта: подгруппы наиболее высокого риска составляют мужчины с вариантом и женщины с вариантом.
В 2004 г. были доложены данные по чувствительности к терапии пациентов с синдромом удлиненного интервала Q - T, входящих в большие когорты, наблюдаемые фондом Могери (Maugeri) в Италии. У пациентов с вариантом синдрома отмечался очень хороший ответ на терапию p - адреноблокаторами, поскольку 90% из них не переносили обморок или остановку сердца в течение последующих 5,4 года наблюдения и продемонстрировали общую смертность, равную 1%. Небольшому количеству больных с вариантом, получающих р - адрено - блокаторы, потребовалось дополнительное лечение: например, ИКД или левосторонняя десимпатизация сердца (левая каротидная симпатическая денервация). Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее важной причиной кардиальных событий, возникающих во время антиадренергического лечения больных с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q - T, является недостаточная комплаентность.
Посредством мультивариантного анализа также были определены предикторы кардиальных событий во время антиадренергической терапии:
- удлинение интервала Q - T >500 мс
- возникновение жизнеугрожающих аритмий в возрасте до 7 лет
- наличие у пациента вариантов 2 и 3 синдрома
Носители мутаций KCNH2 или SCN5A имеют относительный риск развития жизнеугрожающих аритмий на фоне приема p - адреноблокаторов, равный 2,81 и 4 соответственно, по сравнению с больными с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q - T. В соответствии с руководством Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) от 2006 г. 1, использование ИКД у больных с вариантами 2 и 3 (интервал Q - T >500 мс) в качестве основного средства профилактики остановки сердца имеет класс доказательности IIB. Поскольку ИКД не предотвращает развитие аритмий и учитывая молодой возраст пациентов, его имплантация предрасполагает к осложнениям, связанным с разрывом отводящих электродов и ложным срабатыванием. Соответственно поиск терапевтических альтернатив является приоритетным в данной области исследований.
Ген-специфический подход к лечению
Мутации KCNQ1 и KCNH2 приводят к потере функции белка, приводящей к удлинению интервала Q - T. Однако, принимая во внимание эффективность p - адреноблокаторов при варианте 1 синдрома, срочность выработки альтернативных видов лечения для этой формы синдрома удлиненного интервала Q-T была невелика по сравнению с поиском стратегии коррекции потери функции, вызванной мутацией KCNH2 (вариант 2 синдрома).
Выявлены разнообразные механизмы потери функции калиевых каналов при синдроме удлиненного интервала Q-T. Встраивание мутантного белка в комплексы тетрамеров может нарушать функцию нативного белка, оказывая так называемый доминантно-негативный эффект, вызывающий более чем 50% (для гетерозиготного состояния) снижение ионного тока. В других случаях мутации могут приводить к синтезу укороченных белков, которые не могут соединяться с нормальным белком и поэтому их функциональный дефект основан преимущественно на 50% снижении содержания а - субъединиц, действуя по механизму гаплонедостаточности.
Некоторые мутантные белки не влияют на функциональные свойства каналов. Однако они в большей степени изменяют локализацию белка в мембране; такой эффект часто определяется как неполноценный внутриклеточный транспорт.
Тот факт, что проводимость KCNH2 каналов непосредственно связана с внеклеточной концентрацией ионов К+, привел к использованию источников калия, которые, увеличивая внеклеточную концентрацию ионов калия, могут увеличить ток через калиевый канал IKr и хотя бы частично компенсировать неблагоприятный эффект мутации. Эффективность этого подхода доказана в малых клинических исследованиях. Пероральные источники калия эффективно уменьшают нарушения реполяризации при варианте 2 синдрома удлиненного интервала Q-T, но, к сожалению, не существует данных, демонстрирующих, что они могут снижать риск неблагоприятных сердечных событий.
В последние 10 лет были найдены несколько подходов к исправлению нарушений транспорта у пациентов с вариантом 2 синдрома удлиненного интервала Q-T. Однако тестируемые вещества пока являются либо токсичными, либо блокируют канал - мишень, теряя терапевтическую эффективность.
В случае варианта 3 (мутации с увеличением функции в гене SCN5A) используются блокаторы натриевых каналов. К сожалению, не все пациенты с данным вариантом благоприятно отвечают на это лечение. Клинический ответ на лечение мексилетином данных пациентов (как в отношении продолжительности интервала Q-T, так и в отношении сердечных событий) зависит от специфических биофизических свойств измененного канала (различные мутации = различные биофизические свойства). Определенно, анализ соотношения ток/вольтаж в канале демонстрирует, что если мутация вызывает негативный сдвиг в инактивации состояния покоя (т.е. меньший ток доступен при любом мембранном потенциале), лечение мексилетином° будет эффективным. Сдвиг инактивации устойчивого состояния корригирует с 50% подавлением действия (ЕС50 для блокирующего эффекта) данного препарата. Таким образом, исследования in vitro с экспрессией мутантных белков могут обеспечить полезную информацию при определении пациентов, отвечающих на лечение.
Следует отметить, что некоторые из протестированных ген-специфических субстанций продемонстрировали in vitro или в ограниченных клинических исследованиях способность укорачивать реполяризацию. Однако все еще предстоит установить, может ли их использование быть эффективным в клинической практике и будут ли они так же уменьшать частоту развития жизнеугрожающих аритмий. В то же время важно подчеркнуть, что роль р - адреноблокаторов остается основной в ведении этого синдрома и что эти препараты являются терапией первой линии у пациентов с данным клиническим диагнозом.
Комментариев нет:
Отправить комментарий