Артериальная гипертензия:полигенность наследования

Многие показатели, определяющие уровень АД (сердечный выброс, системное сосудистое сопротивление, объем циркулирующей крови и почечная регуляция водно - электролитного баланса) находятся под влиянием разнообразных нейрокринных, эндокринных, пара - и аутокринных факторов. Ввиду комплексного патогенеза заболевания появились направления по идентификации генов, ответственных за регуляцию АД, обусловливающих предрасположенность к повреждению органов - мишеней и воздействию диетических особенностей и факторов окружающей среды.

По данным близнецовых исследований более 30% вариабельности АД объясняется генетической изменчивостью. Несмотря на то что в редких случаях при менделевских формах артериальной гипертензии наличие единственного генетического дефекта может приводить к значительному повышению АД, у большинства пациентов развитие артериальной гипертензии обусловлено полигенным воздействием, т.е. вероятно изменение лишь в одном - единственном гене оказывает минимальный эффект на АД.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Менделевские формы

Характеристика генетических вариантов внутри семей с моногенными формами артериальной гипертензии привела к идентификации специфических мутаций, приводящих к гипер - или гипотензии. Было обнаружено, что многие из этих мутаций напрямую влияют на поддержание почечного водно - электролитного баланса, однако подобные редкие аномалии составляют менее 1% всех случаев артериальной гипертензии.

Анализ сцепления генов-кандидатов

Изучение биологических механизмов преимущественно связано с исследованием полиморфных маркеров генома РААС, адренергических путей, сосудистых и метаболических генов. Выбор гена - кандидата при подобном подходе в большей степени основывается на понимании молекулярного действия кодируемого им белка. Тем не менее недостаток воспроизводимых результатов и отсутствие четкой, достоверной ассоциации с гипертензией свидетельствуют об определенных ограничениях данного подхода, таких как упор на ранее существующие механистические гипотезы, недостаточный уровень значимости и выбор неподходящих генов - кандидатов.

Анализ ассоциаций с генами-кандидатами

Большинство исследований ассоциаций артериальной гипертензии с генами - кандидатами были организованы по типу случай - контроль с участием от 300 до 500 пациентов с артериальной гипертензией и контрольной группы аналогичного размера. Выбор генов - кандидатов также основывался на знании механизма действия определенного белка в регуляции АД. В подавляющем большинстве случаев результаты этих исследований имели неубедительный уровень статистической достоверности, мало подтвержденный в других популяциях. Применение подхода полногеномного поиска может способствовать идентификации новых генов и механизмов, вовлеченных в развитие гипертензии и регуляцию АД.

Геном-сканирующий анализ сцепления

В настоящее время тысячи микросателлитных маркеров и микрочипов, содержащих вплоть до 500 000 вариантов одного нуклеотида, стали коммерчески доступны и уже были использованы для идентификации более 100 связанных с АД локусов количественных признаков. Действительно, некоторые хромосомы человека, в том числе 1 - я, 2 - я, 3 - я, 17 - я и 18 - я, содержат множественные локусы, связанные с АД - ассоциированными фенотипами (нередко с перекрывающимися интервалами достоверности), показывая, таким образом, что любая отдельная геномная область оказывает лишь небольшое влияние на предрасположенность к артериальной гипертензии.

В рамках программы WTCCC (Wellcome Trust Case Control Consortium) было проведено полногеномное исследование, включившее около 2000 пациентов и 3000 лиц контрольной группы. В данном исследовании статистически достоверных ассоциаций с гипертензивными фенотипами выявлено не было, что может быть связано с наличием артериальной гипертензии у лиц контрольной группы. Малое влияние каждой отдельной геномной области на предрасположенность к артериальной гипертензии означает, что подобного рода исследования, вероятно, не обладают достаточным уровнем значимости для идентификации каких-либо неизвестных ранее генов.

Дальнейшие перспективы

Как скоро новая генетическая информация станет использоваться практическими кардиологами? Определенно, в настоящее время ДНК - исследование должно применяться для выявления заболевания у родственников при моногенных заболеваниях, таких как ГКМП и семейная гиперхолестеринемия. Весьма вероятно, что по прошествии 2-3 лет врачи будут иметь панель ДНК - тестов, которые имеют значение для стратификации риска помимо и в дополнение к традиционным факторам, классически используемым в алгоритмах оценки риска. Таким образом, в будущем пациент может быть назначен на визит в течение 2-3 нед и, если предварительно в лабораторию будут присланы смывы из ротовой полости для проведения ДНК - тестирования, ко времени его посещения будет уже доступна генетическая информация для обсуждения на визите. Такие образцы легко можно протестировать на 20-100 различных мутациях и, с учетом снижения стоимости и высокой продуктивности, можно достичь цены в 20-30 Евро.

Параллельно техника ресеквенирования (т.е. ДНК - ресеквенирующий чип) позволит проводить скрининг сотен различных вариантов полиморфизма по одному нуклеотиду, для которых была доказана связь с риском возникновения комплексных заболеваний. Заведомая информация о высокой или низкой степени риска развития таких заболеваний, как ИБС или артериальная гипертензия, может значительно улучшить не только исход заболевания (путем применения превентивного лечения и изменения образа жизни), но и использование ресурсов здравоохранения.

Еще одной масштабной целью, которая достижима посредством детального понимания молекулярных механизмов ССЗ, является разработка более эффективных терапевтических подходов, воздействующих на данные патогенетические пути. Для этого используются два подхода:

• создание и использование химических веществ (препаратов), которые могут специфически и селективно воздействовать на последствия определенных генетических замен (как в случае ген - специфической терапии наследственных нарушений ритма)
• прямая модификация аномального генетического субстрата (генная терапия)

Последняя цель может быть достигнута либо путем коррекции мутации с заменой на "здоровые" копии гена, либо путем модуляции экспрессии других генов (up - регуляция и down - регуляция) для достижения специфического противодействующего мутациям эффекта. В данной области активно трудятся множество исследователей, и, вероятно, в будущем цель генной терапии будет достигнута, позволив преодолеть ограничения традиционной медикаментозной терапии.

Новые гены, ассоциированные с ишемической болезнью сердца

Не так давно три полногеномных ассоциативных исследования, независимо проводимые исландской компанией "Декод" (Decode), канадской группой и британским консорциумом "Велкам Траст" (WTCCC), идентифицировали отдельный регион на 9 - й хромосоме 9p21.3, ассоциированный с ИБС или риском ИМ. С учетом размера исследования (в сумме более 10 000 случаев и 20 000 контролей), уровень статистической определенности является очень большим (примерно соответствует p <10-20), и воспроизводимость в ряде независимых исследований не оставляет сомнения относительно данной находки. Интересно отметить, что полиморфизм по одному нуклеотиду в данном регионе также был ассоциирован с сахарным диабетом 2 - го типа и риском развития аневризмы брюшной аорты, предполагая универсальный механизм, лежащий в основе этих заболеваний. Учитывая высокую частоту аллеля риска (примерно 50% являются носителями, а примерно 23% являются обладателями двух копий) и степень оказываемого этим полиморфизмом эффекта, как оценивается, данный аллель имеет приписываемый популяционный риск 20% в отношении развития ИМ. Это значит, что элиминация в популяции риска, ассоциированного с данным локусом, снизит частоту развития ИМ на 20%. Таким образом, идентификация данного локуса как ассоциированного с риском ИБС дает возможность исследования нового и потенциально крайне значимого патогенетического пути и разработки терапевтического подхода в дополнение к существующим методам снижения риска.

Механизм, посредством которого варианты ДНК в этом регионе 9 - й хромосомы увеличивают риск ИБС, до сих пор неясен. Кроме того, ни один из генотипов, используемых в трех исследованиях, не был связан с какими бы то ни было обычными фактором риска ИБС, таким как повышенное АД или уровень липидов. В регионе 9-й хромосомы имеется относительно немного идентифицированных генов, но большинство вероятных кандидатов входят в состав кластера, включающего CDKN2A - ARF - CDKN2B, которые вовлечены в контроль клеточного цикла. Этот локус часто делетирован в клетках злокачественных опухолей. Он также играет роль в пролиферации клеток, старении и апоптозе - процессах, вовлеченных в атерогенез. Хотя никакие замены нуклеотидных последовательностей, которые непосредственно изменяют функцию белков, не были идентифицированы, по данным недавних публикаций, возможно, что изменения последовательности ДНК, которые влияют на уровень экспрессии этих ключевых белков, также могут иметь значение. Это влияло бы тогда на способность клеток сосудистой системы к пролиферации (например, эндотелиальных, гладкомышечных, или моноцитов - макрофагов - пенистых клеток при повреждении) и, как следствие, приводило бы к старению и апоптозу, вызывая рост или разрыв атеросклеротической бляшки.

Будет ли анализ полиморфизма по одному нуклеотиду иметь клиническое значение?

Исследования методом "случай - контроль" эффективны для обнаружения гена, но они дают ограниченную прогностическую информацию, которая требует проведения проспективных исследований.

Улучшит ли возможность определения генотипа хромосомы стратификацию риска будущих событий ИБС в дополнение к таким факторам риска, как ХС, триглицериды, АД, возраст и курение? Во втором исследовании Northwick Park Heart ключевые полиморфные варианты по одному нуклеотиду были генотипированы посредством полногеномных ассоциативных исследований rs10757274 A >G (G частоты), включающем 2742 мужчин средних лет, с 270 случаями ИБС и более чем 15 - летним проспективным наблюдением. Как показано на 9.1б, A, была подтверждена связь с развитием ИБС, отношение риска у GG при сравнении с АА мужчинами - 1,60 (1,12-2,28) при частоте у описываемого населения 26,2%. Также изучалась потенциальная эффективность этого полиморфизма в выявлении мужчин с высокой степенью риска ИБС. Среди NPHS мужчин у 157 стартовое значение суммы факторов риска было >23, что соответствовало предсказанному для них 10 - летнему риску развития ИБС >20%, и определило для них показания к использованию статинов в соответствии с рекомендациями Объединенного Британского общества (JBS). Из этой группы у 33 мужчин развилась ИБС (доля случаев - 21%). Однако у 55 мужчин с показателем факторов риска <33, но чей показатель был >23 после добавления к факторам риска генотипа rs10757274, наблюдалось 12 случаев ИБС (доля случаев - 22%). Стартовые значения уровня ХС в этих двух группах были 6,73 и 6,78 ммоль/л соответственно и, основываясь на ожидаемом положительном эффекте снижения этого показателя до JBS2 целевого (4 ммоль/л), одинаковое число случаев ИБС было бы предотвращено в обеих группах (предотвращенных/100 обследованных, p >0,5).

Таким образом, в то время как анализ никакого отдельно взятого полиморфизма по одному нуклеотиду не является достаточно эффективным для клинического применения, несколько новых потенциально применимых вариантов, полиморфных по одному нуклеотиду генов, идентифицированных при помощи полногеномных ассоциативных исследований, в комбинации с полиморфизмами на 9 - й хромосоме и полиморфизмами, выявленными в результате метаанализа, вполне могут быть использованы в клинических целях.

Использование данных, полученных при метаанализе

Как так же как и в случае с апопротеином E, несколько вариантов оказываются ассоциированными статистически значимым образом с риском, хотя и оказывают скорее умеренный эффект. Несмотря на то что эти данные кажутся обнадеживающими и основываются на совместных результатах многих исследований, их интерпретация требует аккуратности. В некоторых исследованиях были проанализировали отдельно результаты небольших исследований и определена более высокая степень риска, чем в более крупных исследованиях. Эти данные подчеркивают погрешности, связанные с публикациями, в которых более мелкие исследования со статистически значимыми результатами имели преимущество перед более крупными с недостоверными результатами, данные по которым так и не были опубликованы. Результатом является то, что метаанализ может являться недостоверным и имел бы меньший уровень значимости, если бы были доступны данные всех исследований.

Несмотря на то что риск, оцениваемый посредством метаанализа для каждого генетического варианта, является умеренным, он все же может иметь некоторое клиническое значение в комбинации при создании профиля генетического риска. Так, создание генетических тестов требует одновременных исследований множества генов и понимания того, как их эффекты дополняют друг друга и взаимодействуют. Представление о ценности отдельного генотипа для значимого улучшения прогнозирования риска ИБС вряд ли поменяется, отчасти поскольку эффект, ассоциированный с каждым отдельным вариантом полиморфизма по одному нуклеотиду, является достаточно умеренным (в пределах 1,12-1,73 см), отчасти потому, что количество определенных индивидуумов, несущих конкретный аллель, невелико. Однако при комбинации нескольких независимых вариантов нуклеотида, доказанно связанных с риском ИБС, обладать любым неблагоприятным генотипом будет большая часть субъектов и многие (случайным образом) будут иметь более чем один аллель риска (поскольку они наследуются независимо), при этом эффект в отношении риска, скорее всего, является аддитивным. В качестве примера исследовалась потенциальная возможность использования одиннадцати вариантов, полиморфных по одному нуклеотиду, в десяти кандидатных генах (APOB, eNOS, ApoE, ACE, PAI1, MTHFR, GPIIb - IIIa, PON1, LPL1 и CETP), используя прогностический риск по данным метаанализа. Как показано на 9.15, А 136, с учетом опубликованных аллельных частот ожидается, что около 18% общей популяции обладают менее чем тремя аллелями риска, приблизительно 50% являются носителями трех или четырех аллелей риска, 8,3% имеют шесть, а 3% семь и более аллелей риска. По сравнению с теми, у кого имеется три или четыре риск - ассоциированных генотипа, те, у кого имеется семь и более, имеют значительно более высокий риск среднего отношения шансов к ИБС, 1,7 (95% ДИ, 1,14-2,25) и 4,51 (95% ДИ, 2,89-7,04), соответственно тогда как люди, имеющие два и менее аллелей риска, будут иметь значительную степень защиты от развития ИБС.

Принимая во внимание возраст и носительство аллелей риска, средняя десятилетняя вероятность развития ИБС для пятидесятилетнего человека составляла 16%, при этом почти каждый пятый будет иметь риск более 20%. Эти результаты являются обнадеживающими и дают основание полагать, что распространенные полиморфизмы по одному нуклеотиду с умеренной степенью риска в комбинации имеют клиническое применение, но будет ли это группа из данных конкретных одиннадцати вариантов полиморфизма по одному нуклеотиду и добавит ли это информации к уже имеющемуся эффекту сердечно-сосудистых факторов риска - покажут дальнейшие эксперименты.

Взаимодействие генома с факторами окружающей среды и прогнозирование риска

Так как в настоящее время широко известно, что атеросклероз и ИБС развиваются в результате взаимодействий факторов окружающей среды с генетическим фоном (предрасположенностью), любой генетический тест, который определяет риск ИБС, должен включать возможность оценки таких взаимодействий. С механистической точки зрения такое взаимодействие предполагает, что на молекулярном уровне эффектом или побочным продуктом действия неблагоприятного фактора внешней среды может являться модификация молекулярной функции продукта исследуемого гена.

Так, курение связано с двукратным увеличением риска ИБС, но, что странно, у некоторых курильщиков болезнь развивается рано, а другие так и остаются относительно "защищенными". Несколько исследований показали, что индивиды, несущие аллель ApoEe4 и одновременно курящие, имели относительно высокий риск развития ИБС по сравнению с теми, кто нес тот же аллель и никогда не курил. Но в то же время риск заболеваемости снижался у тех носителей этого аллеля, кто курил в прошлом и бросил, что, кроме всего прочего, само по себе поддерживает идею о пользе отказа от курения. Хотя не все опубликованные исследования подтверждают эту связь, повторный анализ и изучение больших выборок показало, что по сравнению с никогда не курившими носителями аллеля ApoEe3/e3, курящие носители аллеля ApoEe4 имели значительно более высокий риск возникновения ИБС, с более чем просто аддитивным эффектом "курение плюс генетическая предрасположенность". Повторный анализ данных Фремингемского исследования (Framingham Offspring) также подтверждает предположение, что описанный эффект сочетания аллеля ApoEe4 и курения более чем аддитивный. Также в большом проспективном исследовании Whitehall - II в Великобритании, где доля курильщиков относительно небольшая (<15%), не был связан со значительным риском ИБС. Эти данные убеждают в том, что носительство ApoEe4 само по себе не повышает значительно риск ИБС, а только в тех случаях, когда речь идет о некурящих людях. Если эта информация подтвердится, ясно, что любой генетический тест на наличие варианта гена ApoE может быть малоинформативным при отсутствии информации о курении.

Подход "кандидатных генов" и метаанализ при идентификации аллелей группы риска

В последние 15 лет наблюдается экспоненциальный рост числа исследований, посвященных выявлению генов - кандидатов для возникновения ИБС. Однако отсутствие воспроизводимости данных по аллелям кандидатных генов и их связи с риском ИБС заронило сомнения среди представителей эпидемиологической генетики. Большая их часть относится все же к исследованиям какой-нибудь одной однонуклеотидной замены, которая может оказаться простым полиморфизмом и ничего не означать. В настоящее время подобные исследования сводятся к так называемому метаанализу, анализирующему ту или иную нуклеотидную замену во многих популяциях. За последние годы опубликовано несколько метаанализов.

Один из наиболее изученных генов кодирует плазменный аполипопротеин E, который называется ApoE. Наиболее распространенный ApoE - аллель - Е3. Также существуют два других варианта - Е4 и Е2 (распространенность данных аллелей среди жителей Европы составляет 0,15 и 0,07 соответственно). Изменения последовательности ДНК этого гена затрагивают две заряженные аминокислоты, которые влияют на плазменный клиренс белка и богатых ХС липопротеидов, несущих этот белок. Как следствие, существует связь данных аллелей с уровенем плазменных липидов (аллель E2 снижает их концентрацию, а Е4 - повышает), это приводит к тому, что алелль Е2 несколько снижает риск развития ИБС, а Е4 незначительно его повышает.

Генетические детерминанты ишемической болезни сердца

Для многих количественных признаков существует четкая связь с генетическими факторами, этот феномен определяется как "наследуемость признака". Так, для апопротеинов и липидов наследуемость варьирует в пределах 40-60%. Это означает, что генетические факторы определяют около половины индивидуальных различий, а внешние факторы - остальное. Для С - реактивного белка показатели наследуемости низкие, а для фибриногена - еще ниже, следовательно, эти белки являются острофазными и на их уровень сильно влияют такие факторы, как инфекция, опухоли или аутоиммунные процессы.

Уровень плазматического аполипопротеина А - относительно стабильный показатель для каждого конкретного индивидуума в течение жизни, и полагают, что его наследуемость составляет более 90%. Вариабельность локуса, кодирующего ген аполипопротеина А объясняет варьирование уровня плазматического аполипопротеина А в популяции. Недавний метаанализ показал, что если значение уровня аполипопротеина А оказывается в верхней трети по сравнению с популяционными значениями, это связано с увеличением риска ИБС в 1,6 раза, что сходно с тем эффектом, который оказывает курение, и таким образом, аполипопротеин А, по-видимому, является главным генетическим фактором для ИБС. В поддержку этого утверждения выступает тот факт, что однонуклеотидная замена в гене LPA, являющаяся распространенным популяционным полиморфизмом, также влияет на риск возникновения ИБС. Таким образом, целесообразно измерение уровня аполипопротеина А в качестве "генетического" фактора для дополнения факторов риска и соответственно выявления пациентов с повышенным риском развития ИБС.

Полигенные формы ишемической болезни сердца: принципы

Подавляющее большинство случаев ИБС возникает на фоне так называемой полигенной предрасположенности. Основное свойство полигенных заболеваний - каждый конкретный генетический вариант сам по себе обеспечивает только небольшое или умеренное увеличение риска. На молекулярном уровне атеросклероз - это многоэтапный процесс, зависящий от времени и включающий взаимодействие многих различных биохимических путей (метаболизм липопротеидов, коагуляционный каскад и процесс воспаления). Генетические варианты любого из этих метаболических путей могут приводить к изменению количества или функционирования ключевых белков и, таким образом, к нарушению тонкого гомеостатическоо баланса. Промежуточные фенотипы (такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение) вносят свой вклад в риск развития ИБС, сами по себе являясь полигенными нарушениями.

Факторы риска окружающей среды, такие как курение, малоподвижный образ жизни, высококалорийная диета, не являются просто дополнениями к генетическому риску. Взаимодействие факторов окружающей среды и генетического фона является критическим и, как, по-видимому, только сочетание генетической предрасположенности одновременно с факторами риска окружающей среды приводит к раннему развитию ИБС. Таким образом, генетический полиморфизм может иметь лишь частичное влияние на тех индивидуумов, которые ведут здоровый (не увеличивающий риск развития ИБС) образ жизни. Взаимодействия разных генов друг с другом скорее всего также важны, хотя в контексте ИБС об этом пока известно мало.

Генетические тесты у пациентов с семейной гиперхолестеринемией

Семейную гиперхолестеринемию вызывают мутации, по меньшей мере, в трех различных локусах. Мутации в гене рецептора LDL (LDL - R) относятся к большинству идентифицированных мутаций, и более 1000 из них зарегистрировано в базе USL. Семейная гиперхолестеринемия может быть вызвана мутациями в гене аполипопротеина В - самого крупного белкового компонента LDL - холестериновой частицы, и лиганда для удаления LDL его рецептором LDL - R. В частности, у представителей европейской популяции в этом гене обычно возникает определенная мутация (обычно называемая R3500Q), хотя частота ее обнаружения в южной Европе ниже. Один из последних идентифицированных генов, связанных с семейной гиперхолестеринемией, кодирует белок конвертазу субтилизин/кексин типа, который является ферментом, вовлеченным в деградацию белка LDL - R в клеточных лизосомах и предотвращающим его собственную деградацию. Одна из распространенных мутаций (p.D374Y) в гене PCSK в Великобритании встречается с частотой около 2% всех случаев семейной гиперхолестеринемии, и носители этой мутации имеют очень тяжелое течение ИБС.

Клиническое значение использования генетических тестов изложено в недавнем обзоре 116. Несколько методов доступны в настоящее время, основанные на системе микроэрреев, для того чтобы проверять наличие специфических мутаций, связанных с семейной гиперхолестеринемией, а также такие, которые проверяют наличие делеции и хромосомных перестроек. За этим анализом может следовать полное секвенирование кодирующих экзонов, соединений с интронами, а также промоторных областей гена. Все эти тесты выявляют мутации, вызывающие ИБС у 80% пациентов с подтвержденным клиническим диагнозом ИБС.

Генетические аспекты ишемической болезни сердца

ИБС имеет сложную многофакторную этиологию, является семейным заболеванием, что хорошо известно клиницистам и имеет научные доказательства. Однако генетическая предрасположенность обычно имеет полигенный характер, и только в редких случаях ИБС может быть следствием моногенных мутаций - скорее болезнь развивается как следствие нескольких начальных "условий": негенетической предрасположенности и влияния окружающих факторов.

Моногенная причина ишемической болезни сердца: семейная гиперхолестеринемия

Клинические характеристики и генетические детерминанты семейной гиперхолестеринемии изложены в недавнем обзоре. Семейная гиперхолестеринемия - аутосомно - доминантное заболевание, вызываемое мутациями, которые прямо влияют на уровень обнаруживаемого в крови ЛПНП. Повышение уровня такого липопротеида вызывает усиление атеросклеротического процесса, что, в свою очередь, повышает риск возникновения ИБС. Клинически ИБС в типичном случае манифестирует у мужчин, гетерозиготных по семейной гиперхолестеринемии в возрасте 30-50 лет, а у гетерозигот - женщин - между 50 и 70 годами. Семейная гиперхолестеринемия присутствует у 5-10% индивидуумов, у которых развивается иБс в возрасте до 55 лет.

Терапия статинами, понижающая уровень липидов, существенно снижает заболеваемость и смертность от ИБС, поэтому весьма важно идентифицировать потенциально подверженных заболеванию пациентов. В среднем распространенность семейной гиперхолестеринемии в популяциях составляет 1:500 (но может быть существенно выше в странах с распространенными близкородственными браками, где существует так называемый "эффект основателя"), однако в настоящее время подавляющее большинство случаев остаются невыявленными.

Очевидные преимущества терапии статинами у пациентов с семейной гиперхолестеринемией были недавно описаны путем оценки стандартизированного уровня смертности в Великобритании при сравнении популяций Англии и Уэльса с использованием данных о 3382 пациентах, 1650 из которых - мужчины. Стандартизированный уровень смертности был рассчитан до 1 января 1992 г. (так называемая "достатиновая эра") и после этой даты ("постстатиновая эра"). В целом общая смертность от ИБС значительно снизилась - на 37%, с 3,4 - кратного увеличения до 2,1 - кратного. Первичная профилактика привела к 48% снижению смертности от ИБС от 2 - кратно увеличенной до неувеличенной, с меньшим эффектом (25%) у пациентов с установленным заболеванием. В постстатиновую эру смертность от всех причин была такой же, как и в общей популяции, в основном вследствие 37% снижения количества летальных исходов рака (возможно, из-за меньшего количества курильщиков среди пациентов с семейной гиперхолестеринемией).

Результаты данного исследования подчеркивают важное значение ранней идентификации семейной гиперхолестеринемии и четкий положительный эффект терапии статинами.

В Великобритании были опубликованы основные положения по идентификации и лечению семейной гиперхолестеринемии. Показана рентабельность терапии пациентов с высокопотентными статинами для достижения по меньшей мере 50% снижения уровня ЛПНП, и всем пациентам рекомендовано ДНК - тестирование для подтверждения диагноза и облегчения тестирования родственников. Это необходимо, так как уровни ЛПНП у пациентов, имеющих семейную гиперхолестеринемию и не имеющих ее, значительным образом перекрываются, и таким образом, однозначный диагноз не может быть поставлен в ряде случаев на основании лишь измерения ЛПНП, а требуется его подтверждение при помощи генетических тестов. Ключевые рекомендации представлены, и их реализация во всех странах в настоящее время настоятельно рекомендована. Похожие рекомендации были опубликованы ранееи им активно следуют в некоторых странах, например в Голландии, Испании и Норвегии.

Рекомендации

• У взрослых предполагается диагноз гиперхолестеринемии при концентрации общего ХС >7,5 ммоль/л или при ЛПНП >5,2 ммоль/л.
• Не используются алгоритмы расчета риска, такие как алгоритм Фремингема/SCORE/HEART SCORE для оценки риска развития ИБС у пациентов с семейной гиперхолестеринемией.
• Из-за высокого риска развития ИБС пациенты с семейной гиперхолестеринемией должны подвергаться более интенсивному лечению статинами в молодом возрасте.
• Следует давать советы по образу жизни и оказывать поддержку в их реализации.
• Следует проводить активное исследование для выявления пораженных родственников.
• Для получения оптимальных результатов в диагностике и лечении следует проводить фенотипическую и генотипическую диагностику.
• Из-за высокого риска развития ИБС пациенты с семейной гиперхолестеринемией должны подвергаться терапии с низким содержанием липидов.
• Тестирование для выявления пораженных родственников может принести пользу.
• При выявлении второстепенных признаков пациенты с кажущимся отсутствием ЛПВП должны быть немедленно подвергнуты осмотру для поиска клинических признаков синдрома истинной ЛПВП - недостаточности.
• Следует проводить семейные исследования.
• Профилактика ССЗ у этих пациентов должна состоять в том, чтобы избегать дополнительных факторов риска.
• Для пациентов с наличием в семейном анамнезе ранней ИБС (определяется, как доказательство ССЗ или ИБС, в первую очередь, у мужчин младше 55 лет и у женщин моложе 65 лет), оцененный у них по Фремингемскому исследованию риск должен быть умножен на 1,5, а другие изменяемые факторы, такие как липиды крови, АД, индекс массы тела, соответственно подвергаться лечению.
• Скрининг факторов риска должен проводиться у близких родственников всех пациентов с развивающейся ИБС, моложе 55 лет у мужчин и 65 лет у женщин.

Семейный анамнез

Установлена важность семейного анамнеза для ИБС, он также был включен в качестве фактора риска в некоторые алгоритмы по оценке риска (например, PROCAM).

ДНК-тесты для оценки степени риска

В настоящее время методы, основанные на изучении ДНК, не являются достаточно значимыми для диагностики или лечения пациентов, а также для установления факторов риска развития ИБС.

Гены-модификаторы в наследственных аритмогенныхнарушениях

Детальный анализ всех геномных вариантов, ассоциированных с вариабельностью клинической картины данного аритмогенного заболевания, выходит за рамки данного исследования. Тем не менее важно отметить, что многие работы в последние годы пролили свет на роль полиморфизма по одному нуклеотиду в определении аритмогенного потенциала.

Одни исследования изучали связь первичной мутации с полиморфизмами по одному нуклеотиду в кодирующей области гена, другие показали, что полиморфизм по большому числу нуклеотидов в кодирующей области гена, промотерного региона или области альтернативного сплайсинга гена, могут влиять на параметры ЭКГ, такие как интервал Q-T, интервал P-R и показатели межжелудочковой проводимости. Более того, была исследована возможная роль полиморфизма по одному нуклеотиду кодирующей области как предиктора развития приобретенных аритмий (например, удлинение интервала Q-T и возникновение желудочковых аритмий под влиянием ЛС).

Другие интересные находки показали, что даже генетические варианты генов неионных каналов, такие как NOSIAP, могут значительно повлиять на процесс реполяризации миокарда в общей популяции.

В целом эти исследования подчеркивают, что специфический индивидуальный генетический фон может влиять на электрофизиологический субстрат. Практическое значение этого в приложении к определению риска, связанного с полиморфизмом по нуклеотидам, еще не ясно, но с появлением полной картины станет возможным индивидуализировать стратификацию риска, основывая ее на спектре значимых вариантов нуклеотидов.

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия

Катехоламинергическая полиморфная ЖТ вызывает интерес многих исследователей, и сейчас клиническая сущность этого заболевания достаточно хорошо изучена.

Клиническая картина

ЭКГ покоя у больных с катехоламинергической полиморфной ЖТ не содержит специфических характеристик, за исключением синусной брадикардии, отмеченной у некоторых пациентов. АВ - проводимость регистрируется в пределах нормы, сигнал - усредненная ЭКГ не содержит значительных отклонений.

Специфическим инициирующим фактором аритмии при катехоламинергической полиморфной ЖТ выступает физическая нагрузка или сильные эмоции. Тесты со ступенчатым увеличением нагрузки показывают, что желудочковая и наджелудочковая аритмии усиливаются с возрастанием нагрузки. Если пациенты продолжают упражнение, длительность периодов ЖТ прогрессивно возрастает и аритмия может стать постоянной. Часто отличительным проявлением аритмии, связанной с катехоламинергической полиморфной ЖТ, является разворот на 180° по оси соседних комплексов QRS - так называемая двунаправленная ЖТ, хотя в некоторых случаях отмечается полиморфная ЖТ. Относительно распространены НЖТ и ФП.

Согласно эпидемиологическим данным из одного из крупнейших в мире регистра катехоламинергической полиморфной ЖТ, до 60% пациентов пережили хотя бы одно кардиальное событие до 40 лет, при этом 30% этих событий - остановка сердца или ВСС на почве данной тахикардии. Поэтому эта патология считается опасным нарушением, требующим внимания и контроля, последующего врачебного наблюдения. Для контроля аритмий, вызванных нагрузкой, часто эффективными являются p - адреноблокаторы (надолол по 1-2 мг/кг в день, метопролол по 24 мг/кг в день). Воспроизводимость аритмий делает очень ценной использование стрессовой нагрузки для титрования их дозы при длительном ведении больного. Однако для части пациентов более мощным инициирующим фактором являются сильные эмоции. Так, ХМ также выступает мощным инструментом для диагностики и лечения катехоламинергической полиморфной ЖТ. У 29% пациентов терапия p - адреноблокаторами (в максимально переносимых дозах) не обеспечивает полной защиты. Поскольку не существует других достаточно эффективных медикаментов, у таких больных целесообразно использование ИКД. В отдельных докладах предполагается, что блокаторы кальциевых каналов могут создавать дополнительную защиту, но эти данные требуют подтверждения при исследовании большего числа случаев.

Генетические основания и патофизиология

Гены и локусы, ассоциированные с фенотипом катехоламинергической полиморфной ЖТ. На основе данных генетического картирования молекулярный скрининг выявил мутации RyR2 в 4 семьях, обозначив ген RyR2 в качестве причины аутосомно - доминантной формы данной тахикардии. Роль рианодинового рецептора миокарда в качестве причины катехоламинергической полиморфной ЖТ была подтверждена несколькими исследователями в течение последних 6 лет. Недавний анализ опубликованных мутаций RyR2 показал, что они кластируются в 25 экзонах, кодирующих 4 дискретных домена белка RуR2: домен I (аминокислота АА 77-466), домен II (АА 2246-2534), домен III (АА 3778-4201) и домен IV, (DI - DIV). Эти кластеры образованы высококонсервативной среди различных видов последовательностью аминокислот и считаются функционально важными.

Вскоре после идентификации мутаций RyR2 при аутосомно-доминантной форме катехоламинергической полиморфной ЖТ Лахат (Lahat) и его коллеги картировали ген рецессивной формы на хромосоме 1р23 - 21 и затем выявили мутацию в гене сердечного кальсеквестрина (САSQ2) 87. CASQ2-белок, связывающий Са2+, находящийся в терминальных цистернах саркоплазматического ретикулума. Кальсеквестрин совместно с триадином и юнктином относится к макромолекулярному комплексу, регулирующему высвобождение саркоплазмического Са2+ в кардиомиоцитах. Показано, что мутации CASQ2 обнаруживаются приблизительно у 2% пациентов с катехоламинергической полиморфной ЖТ.

Биофизическая значимость мутаций RyR2 и CASQ2 широко изучена in vitro и на моделях трансгенных животных 88-91.Несмотря на существование множественных функциональных отклонений, общим итоговым следствий мутаций RyR2 является повышенный уровень высвобождения Са2+ из саркоплазматического ретикулума, что способствует развитию следовых деполяризаций и инициирует аритмию.

Дополнительные локусы и фенокопии

В 2007 г. новый локус рецессивной формы катехоламинергической полиморфной ЖТ был картирован на коротком плече 7 - й хромосомы с максимальным значением логарифмического отношения. Исследование было выполнено на семье с высоким уровнем внутрисемейного родства, тремя случаями ВСС в раннем возрасте (10 лет) и одним живым индивидуумом со стресс - индуцируемой желудочковой аритмией. Интересно, что имеющаяся клиническая картина позволила предположить, что этот вариант катехоламинергической полиморфной Жт может быть ассоциирован с удлинением интервала Q - T (480-490 мс). К сожалению, скрининг гена - кандидата в критической области 25 сМ не привел к выявлению патогенетических мутаций в нескольких исследованных генах (SP4, FKBP9, FKBP14, PDE1C и TBX20).

В изучение различных аритмических синдромов c 2003 г. оказался вовлечен ген анкирина 2 (ANK2), после того как он был ассоциирован с вариантом 4 синдрома удлиненного интервала Q-T и катехоламинергической полиморфной ЖТ. Позже группа пациентов с широким спектром "адренергически опосредованных аритмий" была скринирована на мутации гена ANK2, включая пациентов с такой тахикардией без мутаций генов RyR2 и CASQ2. У одного пациента с адренергически опосредованной двунаправленной ЖТ и была выявлена мутация анкирина. Функциональные исследования показали, что мутация приводит к потере экспресси и неверной локализации Na/K АТФазы, Na/Ca обменника и рецептора InsP3 (инозитолтрифосфата). Частота выявления мутаций при скрининге ANK2 у пациентов с катехоламинергической полиморфной ЖТ пока неясна (вероятно, она крайне низка), поэтому степень клинической применимости такого тестирования неизвестна.

Возможное фенотипическое сходство и перекрывание клинических симптомов также существует между катехоламинергической полиморфной ЖТ и синдромом Андерсена-Тавиля (вариант 7 синдрома удлиненного интервала Q-T). Последний является наследственным аритмогенным нарушением, вызываемым мутацией в гене KCNJ2 (также проявляется вариантом 7 синдрома удлиненного интервала Q-T). Синдром Андерсена-Тавиля характеризуется кардиальным (удлинение интервала Q-T, значительные волны U) и экстракардиальным (лицевой дисморфизм, периодический паралич) фенотипами. Однако у некоторых пациентов с этим синдромом наблюдаются нетипичные симптомы, включая только незначительное удлинение интервала Q-T или вовсе нормальную его продолжительность, а также двунаправленную ЖТ на фоне адренергической стимуляции. Недавно было показано, что мутации KCNJ2, ассоциированные с фенотипом CPVTin vitro, индуцируют отсроченную постдеполяризацию и триггерную активность. В настоящее время неясно, имеют ли пациенты с клиническими проявлениями, сходными с катехоламинергической полиморфной ЖТ, такой же серьезный прогноз, как пациенты с генотипами RyR2 и CASQ2, или же их прогноз является более благоприятным, как при синдроме Андерсена-Тавиля.

Синдром укороченного интервала q-t клиническая картина

Синдром укороченного интервала Q-T - аритмогенное расстройство в анатомически нормальном сердце, которое, в первую очередь, характеризуется короткой реполяризацией. Обморок и ВСС, обычно случающиеся в состоянии покоя, являются обычными проявлениями этого заболевания. В отличие от других врожденных аритмогенных нарушений оказалось, что обморок - менее часто встречающийся симптом, и что большинство симптомных пациентов в качестве первого проявления заболевания имеют остановку сердца. ФП также часто регистрируется при синдроме укороченного интервала Q - T. Хотя он был признан нозологической единицей несколько лет назад, было описано очень немного пациентов с этим диагнозом, таким образом оставляя открытыми множество вопросов, касающихся его диагностики, развития и лечения. Описанные случаи этого синдрома характеризовались продолжительностью интервала Q-T <320-325 мс. Также наблюдался особый переход от сегмента ST к зубцу T: узкий и острый зубец T (подобные тем, что наблюдаются при гиперкалиемии) с недетектируемым сегментом ST, или относительно нормальный сегмент ST с ускоренно нисходящим зубцом T. Определение укорочения интервала Q-T для постановки диагноза остается не до конца ясным. В соответствии с опубликованными данными, для постановки диагноза достаточно, чтобы интервал Q-T был длительностью менее 340-350 мс. Адаптация интервала Q-T к изменениям ЧСС также ослаблено. Поэтому он должен быть всегда измерен при уровне сердечных сокращений около 60 в минуту для того, чтобы избежать искажения результатов, вносимых формулой коррекции Базетта.

Генетические основы и патофизиология

Вызывать развитие синдрома укороченного интервала Q-T могут мутации, "усиливающие функцию" в генах, кодирующих ионные каналы сердца. К этим генам относятся KCNH2, KCNQ1 и KCNJ2. Мутации этих генов также могут приводить к развитию синдрома удлиненного интервала Q-T. Таким образом, эти синдромы выступают аллельными заболеваниями. Недавние работы показали, что мутации генов, кодирующих на субъединицы кальциевых каналов L - типа сердца (CACNA1C и CACNB2 соответственно) ответственны за укорочение интервала Q-T в семьях, в которых были зарегистрированы внезапная остановка сердца, ФП, ЭКГ, свойственная синдрому Бругада типа 1. Принимая во внимание схожесть патогенеза, важно знать, что у некоторых пациентов с синдромом Бругада ФП и синдром укороченного интервала Q - T могут в значительной степени сочетаться.

Фибрилляция предсердий

ФП - наиболее частая постоянная форма аритмии, встречающаяся в клинической практике. Она служит частой причиной эмболического инсульта, обусловливая примерно 75 000 инсультов в год в США и приводя к большей частоте госпитализаций, чем любая другая форма аритмии. В большинстве случаев ФП является приобретенным заболеванием, но в 3-31% случаев невозможно обнаружить лежащее в ее основе Ссз, и в некоторых из этих случаев наследственный характер заболевания является очевидным.

Генетические основы и патофизиология

После первого описания мутации гена KCNQ1 с механизмом "усиления функции" возрастает количество данных, говорящих о том, что некоторые ионные каналы могут действительно создавать неблагоприятный субстрат для развития аритмий. Мутации обнаруживаются как при семейных, так и при изолированных формах ФП (изолированная ФП в сердце без органических нарушений).

Ионными каналами, ассоциированными с ФП, являются: KCNQ1, KCNE1, KCNE2, KCNH2, SCN5A, KCNJ2, CACNA1C и KCNA5. Все генетические дефекты, связанные с развитием ФП, за исключением KCNA5, являются по механизму "дефектами с усилением функции", что приводит к сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода. Необходимо заметить, что эти гены экспрессируются как в предсердиях, так и в желудочках и также могут вызывать другие сердечные каналопатии со сходным эффектом "усиления функции". Причины, по которым некоторые дефекты приводят к развитию ФП, в то время как другие вызывают синдром укороченного интервала Q - T или синдром Бругада, до сих пор неясны.

Генетические дефекты и патофизиология

Дефекты проводимости являются частью фенотипических проявлений некоторых генетически - детерминированных кардиомиопатий, таких как ДКМП вследствие мутаций гена ламина А/С (в других случаях они встречаются изолированно). Первый идентифицированный локус при семейном прогрессирующем дефекте проводимости, называющемся также прогрессирующей семейной блокадой сердца, был картирован на 9 - й хромосоме и наблюдался при аутосомно - доминантном типе наследования. Связь с этим хромосомным регионом была также подтверждена рядом других авторов, но соответствующий ген до сих пор не идентифицирован. Однако путем скрининга генов - кандидатов, после исключения связи с локусом, другая группа исследователей описала две семьи с прогрессирующими дефектами проводимости, где в обоих случаях были выявлены мутации в гене (SCN5A). При анализе in vitro было выявлено, что данная мутация приводит к дефекту белка с потерей его функции. На сегодняшний момент представляется очевидным, что дефекты проводимости, связанные с мутациями гена SCN5A, тесно связаны с эффектами мутаций при SCN5A - связанном синдроме Бругада, и провести четкие различия между двумя этими фенотипами не всегда возможно.

В 2003 г. Бенсон (Benson) с соавторами описали пять имеющих заболевание детей из трех семей с врожденным СССУ и обнаружили состояние сочетанной гетерозиготности из шести различных мутаций в гене SCN5A. Две из этих мутаций ранее были ассоциированы с синдромом Бругада. Гетерозиготные носители этих мутаций являлись асимптомными, но имели субклинические нарушения проводимости, в частности АВ - блокаду первой степени, предполагая тесную взаимосвязь прогрессирующего дефекта проводимости и СССУ. Эти данные говорят о аутосомно - рецессивном характере заболевания. Что касается дефекта проводимости, данные, полученные при in vitro экспрессии мутаций, связанных с СССУ, согласуются с механизмом "потери функции".

В последующем было описано несколько новых мутаций. Другой причиной, связанной с развитием дисфункции синусового узла и брадикардии, выступает ген ионных каналов сердечного водителя ритма-HCN4.

Прогрессирующим дефект проводимости и синдром слабости синусового узла: Клиническая картина

Прогрессирующий дефект проводимости выступает частым заболеванием, особенно в старшей возрастной группе. Он характеризуется прогрессивным замедлением проводимости по системе Гиса-Пуркинье с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса и расширением комплекса QRS. В большинстве случаев нарушение проводимости приводит к возникновению пауз и значительной брадикардии, приводящих к развитию головокружения и обморока. Прогрессирующий дефект проводимости является самой частой причиной имплантации кардиостимулятора. В большинстве случаев болезнь развивается спорадически и является проявлением дегенеративных процессов, происходящих с возрастом. Тем не менее описаны семейные случаи заболевания, предполагая наличие генетической предрасположенности.

СССУ выступает заболеванием, фенотипически ассоциированным с прогрессирующим дефектом проводимости, который проявляется брадикардией, обмороками, головокружением и слабостью. В некоторых случаях дисфункция синусового узла может сочетаться с нарушением проводимости. Как и в случае прогрессирующего дефекта проводимости, СССУ встречается среди пожилых пациентов и, как предполагается, является проявлением старения специализированной ткани миокарда, контролирующей генерацию ритма и проведения. Крайне редко встречаются случаи семейных форм СССУ с аутосомно - доминантным типом наследования, представляя собой крайне редкое исключение.

Синдром Бругада

Синдром Бругада характеризуется типичными изменениями ЭКГ и риском опасных для жизни желудочковых аритмий, которые могут привести к ВСС.

Так как патологический, отклоняющийся от нормы тип ЭКГ может присутствовать лишь периодически или совсем не проявляться, трудно оценить истинную распространенность заболевания в общей численности населения. Недавний анализ текущей литературы по распространенности типа ЭКГ, характерного для синдрома Бругада, свидетельствует о 0,12-0,2% населения. Типы ЭКГ 2 и 3, которые не являются диагностическими для синдрома Бругада, были намного более распространенными 0,6%; Приори (Priori) неопубликованные данные. Несомненно, по причинам, которые остаются не вполне ясными, болезнь является или более распространенной, или более пенетрантной в восточных странах (главным образом, в ЮгоВосточной Азии), где распространенность может достигать 3% населения. Недавно была идентифицирована генетически - модифицирующая область (специфический для Азии гаплотип промоторного региона SCN5A), которая может играть роль в отягощении клинической картины заболевания.

Тип 1 может возникать спонтанно или быть вызван фармакологической пробой с использованием препаратов IC класса (блокаторов натриевых каналов - аймалин в дозировке 1 мг/кг; флекаинидр в дозировке 2 мг/кг). Такие фармакологические пробы показаны пациентам со 2 или 3 типом ЭКГ. Важно понимать, что синдром Бругада характеризуется неполной пенетрантностью. Чувствительность критериев для выявления носителей заболевания остается неопределенной, безусловно, составляя ниже 100%. В подгруппе пациентов, несущих мутацию в гене SCN5A, данное исследование имеет чувствительность 77%. В связи с этим диагностика синдрома Бругада у некоторых пациентов может представлять сложности.

Тип ЭКГ при синдроме Бругада колеблется в течение времени, и использование ХМ в 12 отведениях помогает обнаружить присутствие спонтанного типа 1. Тип ЭКГ также может зависеть от места расположения электродов, что становится более очевидным, когда V1 и V2 отведения расположены на одно межреберное пространство выше. Показано, что у пациентов с диагностически - значимой ЭКГ при высоком положении электродов (во втором или третьем межреберье) прогноз сходен с пациентами с 1 типом ЭКГ, снятой при использовании стандартного положения. К сожалению, чувствительность и специфичность данной диагностической процедуры неизвестны. Поэтому давать однозначные указания по регистрации ЭКГ у пациентов с синдромом Бругада представляется преждевременным. Возрастом начала клинических проявлений (обморок или остановка сердца) является третье - четвертое десятилетия жизни. Синдром Бругада редко диагностируется у детей и подростков, но, если определяется, его клиническая картина сходна с таковой у взрослых. Сердечные события типично происходят во время сна или в покое и провоцируются лихорадкой, ЛС (особенно трициклическими антидепрессантами и антиаритмическими препаратами класса I), обильными приемами пищи, особенно вечером. За общее правило нужно принимать то, что ЭКГ - проявления синдрома Бругада могут быть смодулированы автономными вмешательствами: вагосимпатическая стимуляция ухудшает, а адренергические стимулы обычно улучшают проявления.

Частота неблагоприятных сердечных событий (остановка сердца, разряды ИКД) находится в диапазоне 8-12% в период от рождения до 45 лет. Недавние обобщенные данные 1500 пациентов со средним временем наблюдения после постановки диагноза 32 мес, говорят о 10% частоте неблагоприятных событий, включая обморок, ВСС и разряды дефибриллятора 66. Болезнь наследуется по аутосомно - доминантному типу, при этом отношение мужчин к женщинам по наличию клинических проявлений составляет 8:1.

Генетические основы и патофизиология

Идентифицированы четыре гена, связанные с синдромом Бругада.

Первый ген (SCN5A) был идентифицирован в 1998 г. и является причиной заболевания приблизительно в 20-25% случаев. В исследовании in vitro были идентифицированы несколько мутаций, влекущих целый спектр биофизических изменений, но общим заключительным механизмом действия мутаций выступает утрата натриевого тока Интересно, что мутации в SCN5A у пациентов с синдромом Бругада также связаны с высоким уровнем АВ - блокады и дефектом проводимости. Некоторые авторы предполагают, что самый распространенный фенотип мутаций SCN5A - это не синдром Бругада (который характеризуется высокой степенью неполной пенетрантности), а нарастающие дефекты проводимости. Присутствие блокад у пациентов с данным синдромом в значительной степени связано с увеличением вероятности мутации SCN5A.

Позднее были идентифицированы три дополнительных гена, связанные с развитием синдрома Бругада. Ген GPD1 - L (glycerol - 3 - phosphate 1 - подобная дегидрогеназа) был картирован в ранее идентифицированном локусе синдрома Бругада (3p22 - 25), и его мутации были идентифицированы у нескольких пациентов. GPD1 - L - димер, вовлеченный в глицерол - фосфатный двусторонний обмен электронами от цитозольного никотинамидадениндинуклеотида до митохондриальной транспортной цепи. Хотя молекулярный механизм данной формы заболевания полностью еще не изучен, исследования экспрессии in vitro продемонстрировали, что мутации GPD1 - L могут обуславливать синдром Бругада, вызывая снижение транспортировки Na+ каналов к плазматической мембране. Мутации GPD1 - L при синдроме Бругада, вероятно, являются редкими.

Мутации генов кальциевых каналов миокарда также были описаны в связи с синдромом Бругада. Антзелевич (Antzelevitch) с соавторами описали мутации в a -(CACNA1C) и р(CACNB2B) субъединицах в семьях с типичной для синдрома Бругада ЭКГ и коротким периодом реполяризации (интервал Q - T <360 мс). В обоих случаях электрофизиологическим эффектом являлось снижение потока ионов кальция во время фазы плато сердечного потенциала действия.

Хотя эти последние результаты значительно улучшили понимание генетических детерминант синдрома Бругада, частота появления новых вариантов мутаций неизвестна, а потому представляется преждевременным включать такие гены в общепринятое генетическое исследование.

Оценка риска и лечение

Поскольку для пациентов с синдромом Бругада никакой фармакологический подход до сих пор не является достаточно эффективным, имплантация ИКД в настоящее время выступает единственным доступным методом выбора. Поэтому оценка степени риска - важная проблема для выбора стратегии терапии при синдроме Бругада.

Имеющиеся данные приписывают самый высокий риск пациентам со спонтанно аномальной ЭКГ и анамнезом обмороков. Пациенты, имеющие спонтанный тип 1 ЭКГ (т.е. без приема каких-либо ЛС), находятся в группе промежуточной степени риска для сердечных заболеваний. В недавнем анализе пациентов детского возраста (средний возраст 8±4 года) лихорадка представляла самый важный фактор, провоцирующий аритмические события, и, как и во взрослой популяции, риск аритмических событий был выше у пациентов, имевших симптомы ранее, и у тех из них, у кого наблюдался спонтанный тип ЭКГ. Семейный анамнез ВСС и присутствие мутации SCN5A являются малозначимыми прогностическими параметрами неблагоприятных событий, хотя в клинической практике множественные случаи ВСС в семье могут стать аргументом за ИКД в целях первичной профилактики. Применимость программируемой электрической стимуляции в случае идентификации пациентов с высокой степенью риска является менее надежной, как показал недавний метаанализ. Терапия с помощью ИКД однозначно показана во всех случаях для вторичного предупреждения желудочковой фибрилляции.

Синдром удлиненного интервала q-t: клиническая картина

Врожденный синдром удлиненного интервала Q-T характеризуется аномальным удлинением интервала Q-T, приводящим к жизнеугрожающим аритмиям в сердце без органических нарушений. Средний возраст появления симптомов (обмороки или ВСС) составляет 12 лет и более раннее начало симптомов обычно ассоциировано с более тяжелыми формами заболевания. Приблизительная распространенность заболевания варьирует в пределах 1:7000 и 1:3000. Однако, учитывая, что около 10-35% больных с синдромом удлиненного интервала Q-T имеют нормальный интервал Q-T и что 3-4% пробандов наследуют две независимые мутации от неродственных родителей 37, 38, возможно, что действительная распространенность заболевания существенно выше.

В начале 1960-х годов было описано два основных фенотипических варианта заболевания: аутосомно - доминантный (синдром Романо-Уорда) и редкий аутосомно-рецессивный (синдром Джервелля-Ланге-Нильсена), сочетающийся с сенсоневральной глухотой.

У пациентов наблюдаются аномально удлиненная реполяризация (интервал Q - T при ЭКГ, снятой с поверхности тела), аномальная морфология зубца Т и жизнеугрожающие аритмии. Сердечные события часто провоцируются физическим или эмоциональным стрессом, но в небольшом количестве случаев сердечные события случаются в покое. Это наблюдение составляет основу для эффективности p - адреноблокаторов, которые являются краеугольным камнем в терапии синдрома удлиненного интервала Q - T. У нечувствительных к этой терапии пациентов применяется симпатическая денервация и/или ИКД. В соответствии со сказанным выше была предложена локус - специфическая система клинического ведения и стратификации риска.


Генетика и патофизиология

Число генов, способных вызывать удлинение интервала Q-T и нарушения ритма, постоянно растет. Интересно, что различные варианты синдрома включают фенотипы, отличные от удлиненного интервала Q - T, аритмий и ВСС. Кроме того, хотя синдром удлиненного интервала Q - T изначально считался изолированной сердечной каналопатией, на сегодняшний момент ясно, что к развитию этого заболевания могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы. С другой стороны, все еще актуальной является концепция, полагающая, что гены, ответственные за синдром удлиненного интервала Q - T, влияют на ионные токи непосредственно (мутации ионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы). Мутации в генах, кодирующих калиевые каналы, таких как KCNQ1 (синдром удлиненного интервала Q - T, вариант) и KCNH2 (вариант 2), и в гене, кодирующем натриевый канал SCN5A (вариант 3), были обнаружены первыми среди генетических причин синдрома удлиненного интервала Q-T. Варианты синдрома удлиненного интервала 1-3 составляют более 90% всех случаев данной патологии с известным генотипом, поэтому большая когорта пациентов, страдающих одним из трех вариантов этого заболевания, стала доступна для исследований корреляций генотипа и фенотипа.

В настоящее время определены 12 генов синдрома удлиненного интервала Q-T. Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин - В, кавеолин - 3, белки, фиксирующие А-киназу и синтропин) вызывают синдром удлиненного интервала Q - T, изменяя внутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов, ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала 41-43. Другие гены вызывают внесердечные нарушения. Так, мутация CACNA1C вызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий сочетание удлиненного интервала Q-T с желудочковыми аритмиями, врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло), нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета. Мутация KCNJ2 вызывает синдром Андерсена: удлиненный интервала Q - T, аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета.


Оценка риска и лечение

В последние несколько лет были очерчены различные свойства трех наиболее часто встречающихся аутосомно - доминантных варианта синдрома удлиненного интервала Q-T (LQTS 13). Корреляция генотип-фенотип для остальных генов часто может быть сведена к результирующему дефекту ионного тока.

Продемонстрированы локус-специфичные различия, что позволило проводить оценку риска, основанную на генотипе. Наихудший прогноз связан с длительностью интервала Q-T более 500 мс и генотипом вариантов 2 и 3. Пол пациента по-разному влияет на исход заболевания в зависимости от генетического дефекта: подгруппы наиболее высокого риска составляют мужчины с вариантом и женщины с вариантом.

В 2004 г. были доложены данные по чувствительности к терапии пациентов с синдромом удлиненного интервала Q - T, входящих в большие когорты, наблюдаемые фондом Могери (Maugeri) в Италии. У пациентов с вариантом синдрома отмечался очень хороший ответ на терапию p - адреноблокаторами, поскольку 90% из них не переносили обморок или остановку сердца в течение последующих 5,4 года наблюдения и продемонстрировали общую смертность, равную 1%. Небольшому количеству больных с вариантом, получающих р - адрено - блокаторы, потребовалось дополнительное лечение: например, ИКД или левосторонняя десимпатизация сердца (левая каротидная симпатическая денервация). Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее важной причиной кардиальных событий, возникающих во время антиадренергического лечения больных с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q - T, является недостаточная комплаентность.

Посредством мультивариантного анализа также были определены предикторы кардиальных событий во время антиадренергической терапии:

• удлинение интервала Q - T >500 мс
• возникновение жизнеугрожающих аритмий в возрасте до 7 лет
• наличие у пациента вариантов 2 и 3 синдрома

Носители мутаций KCNH2 или SCN5A имеют относительный риск развития жизнеугрожающих аритмий на фоне приема p - адреноблокаторов, равный 2,81 и 4 соответственно, по сравнению с больными с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q - T. В соответствии с руководством Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) от 2006 г. 1, использование ИКД у больных с вариантами 2 и 3 (интервал Q - T >500 мс) в качестве основного средства профилактики остановки сердца имеет класс доказательности IIB. Поскольку ИКД не предотвращает развитие аритмий и учитывая молодой возраст пациентов, его имплантация предрасполагает к осложнениям, связанным с разрывом отводящих электродов и ложным срабатыванием. Соответственно поиск терапевтических альтернатив является приоритетным в данной области исследований.

Ген-специфический подход к лечению

Мутации KCNQ1 и KCNH2 приводят к потере функции белка, приводящей к удлинению интервала Q - T. Однако, принимая во внимание эффективность p - адреноблокаторов при варианте 1 синдрома, срочность выработки альтернативных видов лечения для этой формы синдрома удлиненного интервала Q-T была невелика по сравнению с поиском стратегии коррекции потери функции, вызванной мутацией KCNH2 (вариант 2 синдрома).

Выявлены разнообразные механизмы потери функции калиевых каналов при синдроме удлиненного интервала Q-T. Встраивание мутантного белка в комплексы тетрамеров может нарушать функцию нативного белка, оказывая так называемый доминантно-негативный эффект, вызывающий более чем 50% (для гетерозиготного состояния) снижение ионного тока. В других случаях мутации могут приводить к синтезу укороченных белков, которые не могут соединяться с нормальным белком и поэтому их функциональный дефект основан преимущественно на 50% снижении содержания а - субъединиц, действуя по механизму гаплонедостаточности.

Некоторые мутантные белки не влияют на функциональные свойства каналов. Однако они в большей степени изменяют локализацию белка в мембране; такой эффект часто определяется как неполноценный внутриклеточный транспорт.

Тот факт, что проводимость KCNH2 каналов непосредственно связана с внеклеточной концентрацией ионов К+, привел к использованию источников калия, которые, увеличивая внеклеточную концентрацию ионов калия, могут увеличить ток через калиевый канал IKr и хотя бы частично компенсировать неблагоприятный эффект мутации. Эффективность этого подхода доказана в малых клинических исследованиях. Пероральные источники калия эффективно уменьшают нарушения реполяризации при варианте 2 синдрома удлиненного интервала Q-T, но, к сожалению, не существует данных, демонстрирующих, что они могут снижать риск неблагоприятных сердечных событий.

В последние 10 лет были найдены несколько подходов к исправлению нарушений транспорта у пациентов с вариантом 2 синдрома удлиненного интервала Q-T. Однако тестируемые вещества пока являются либо токсичными, либо блокируют канал - мишень, теряя терапевтическую эффективность.

В случае варианта 3 (мутации с увеличением функции в гене SCN5A) используются блокаторы натриевых каналов. К сожалению, не все пациенты с данным вариантом благоприятно отвечают на это лечение. Клинический ответ на лечение мексилетином данных пациентов (как в отношении продолжительности интервала Q-T, так и в отношении сердечных событий) зависит от специфических биофизических свойств измененного канала (различные мутации = различные биофизические свойства). Определенно, анализ соотношения ток/вольтаж в канале демонстрирует, что если мутация вызывает негативный сдвиг в инактивации состояния покоя (т.е. меньший ток доступен при любом мембранном потенциале), лечение мексилетином° будет эффективным. Сдвиг инактивации устойчивого состояния корригирует с 50% подавлением действия (ЕС50 для блокирующего эффекта) данного препарата. Таким образом, исследования in vitro с экспрессией мутантных белков могут обеспечить полезную информацию при определении пациентов, отвечающих на лечение.

Следует отметить, что некоторые из протестированных ген-специфических субстанций продемонстрировали in vitro или в ограниченных клинических исследованиях способность укорачивать реполяризацию. Однако все еще предстоит установить, может ли их использование быть эффективным в клинической практике и будут ли они так же уменьшать частоту развития жизнеугрожающих аритмий. В то же время важно подчеркнуть, что роль р - адреноблокаторов остается основной в ведении этого синдрома и что эти препараты являются терапией первой линии у пациентов с данным клиническим диагнозом.

Генетические заболевания без органических изменений сердца

Для этой группы заболеваний типично отсутствие морфологических изменений сердца. Их также называют "первичными заболеваниями электрического импульса (primary electrical disorders)" или "наследственными аритомогенными заболеваниями", поскольку их первичной манифестацией является нарушения ритма. Часто при них определяется характерный ЭКГ-фенотип - маркер электрической нестабильности. Вследствие ФЖ частыми симптомами являются обморок и ВСС. В определенной степени эффективными могут являться р - адреноблокаторы (синдром удлиненного интервала Q - T, катехоламинергическая тахикардия), но единственным доказанно эффективным методом лечения для пациентов высокого риска в ряде случаев является установка ИКД. Именно поэтому вопрос стратификации риска для таких пациентов является крайне важным. Руководство по оценке степени риска было опубликовано в 2006 г.

Европейским обществом кардиологов и Американской ассоциацией кардиологов (ESC/AHA, online источники информации). В основе заболевания лежит аномалия белков, контролирующих возбуждение клеток сердца. В последние годы концепция аллельных вариантов при данных заболеваниях (два и более фенотипов могут быть вызваны мутациями в одном и том же гене) становится скорее правилом, нежели исключением. В качестве примера приведем ген KCNQ1, который может являться причиной возникновения синдрома удлиненного интервала Q-T (тип 1), второго варианта синдрома укороченного интервала Q - T и семейной формы ФП.

Примечание: диагноз АКПЖ ставится при наличии двух первостепенных критериев или одного первостепенного и двух второстепенных, или четырех второстепенных критериев, относящихся к разным группам.

Синдром марфана: клиническая картина и диагностика

При синдроме Марфана поражаются скелетный аппарат, глаза и сердечно-сосудистая система. Скелетные аномалии включают в себя высокий рост, диспропорционально длинные конечности и пальцы, деформацию передней грудной клетки, мягко или умеренно повышенную подвижность суставов и деформации позвоночного столба (сколиоз и грудной лордоз). К глазным симптомам относятся миопия, увеличенная аксиальная длина орбиты, уплощение роговицы, подвывих хрусталика (эктопия хрусталика). Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются ПМК, митральная регургитация, дилатация корня аорты и аортальная регургитация. Главными жизнеугрожающими осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы при синдроме Марфана выступают аневризма и расслоение аорты, которые и представляют собой основную причину заболеваемости и смертности.

Средняя продолжительность жизни больных с синдромом Марфана составляет 45 лет и зависит от пола: мужчины имеют худший прогноз. Диагностические критерии синдрома подчеркивают необходимость применения строгих правил обследования для родственников с целью избежать гипердиагностики. Для терапии при синдроме Марфана обычно применяются р - адреноблокаторы и хирургическое лечение (если показано)с целью коррекции дилатации аорты.

Генетические основы и патофизиология

Синдром Марфана имеет большую вариабельность клинических проявлений, однако случаи полной непенетрантности (бессимптомное носительство) еще не были зафиксированы. В прегенетическую эру был показан постоянный дефицит эластин - ассоциированных микрофибриллярных волокон, что привлекло внимание к фибриллину-гликопротеину микрофибриллярного компонента системы эластических волокон. Когда был картирован локус синдрома Марфана на 15-й хромосоме, в качестве гена - кандидата сразу был идентифицирован ген фибрилина (FBN1). В 1991 г. появилось первое сообщение о мутации гена FBN1 у больного с синдромом Марфана. Эта находка в последующем была подтверждена несколькими группами и в настоящий момент является очевидным, что ген FBN1 отвечает за развитие большинства случаев синдрома Марфана: в течение последних 10 лет было идентифицировано более 300 мутаций этого гена. Второй локус 3р25 - р24.2 был картирован в 1994 г., но соответствующий ген до сих пор остается неидентифицированным . Патофизиологические изменения при фибриллин - ассоциированном синдроме Марфана характеризуются аномальным метаболизмом данного белка. Мутантные субъединицы фибриллина оказывают доминантнонегативный эффект на субъединицы дикого типа и таким образом ингибируют правильный процесс полимеризации коллагеновых фибрил. В других исследованиях in vitro было показано, что в то время как синтез и секреция полипептидов не нарушены, мутантные полипептиды значительно более подвержены протеолитической деградации по сравнению с соответствующими компонентами дикого типа. Генетический скрининг FBN1 в большинстве случаев ведет к идентификации патогенетических мутаций.

Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка: клиническая картина и ведение

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ в большинстве случаев является аутосомно - доминантным заболеванием, которое характеризуется дегенерацией миокарда и фиброзножировой инфильтрацией свободной стенки, субтрикуспидального региона и выносящего тракта ПЖ. Также описан редкий аутосомно-рецессивный вариант (болезнь Наксоса), характеризующийся типичным поражением миокарда, пальмарным кератозом и шерстистыми кучерявыми волосами.

Типичным является манифестация заболевания с обморока или внезапной сердечной смерти (ВСС) вследствие желудочковых нарушений ритма, часто спровоцированных физической активностью. Случаи прогрессирования заболевания с исходом в СН, напротив, редки. Диагноз основывается на морфологических признаках (дилатация ПЖ, жировая инфильтрация, аномалии движения) и ЭКГ - признаках (инверсия волны Т в отведениях VrV3, е - волна, поздние потенциалы. Европейским обществом кардиологов были установлены большие и малые диагностические критерии заболевания. Клинически эти критерии являются очень востребованными, хотя необходимо отметить, что вследствие неполной пенетрантности (четко продемонстрированной после идентификации аритмогенной кардиомиопатии ПЖ) некоторые пациенты могут иметь "пограничные", или неубедительные фенотипические проявления, несмотря на носительство патогенных аритмогенных кардиомиопатий ПЖ. В действительности, клиническая картина может включать:

• субклиническую фазу без симптомов и с наличием ФЖ в качестве первого проявления
• развитие типичных органических изменений только на поздних стадиях заболевания
• значительные органические изменения (правожелудочковые или бивентрикулярные), приводящие к недостаточности насосной функции, и в редких случаях - к необходимости проведения трансплантации сердца

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ является важной причиной ВСС в молодом возрасте. Пациенты обычно жалуются на сердцебиение и обмороки часто до того, как начинают определяться развернутые клинические признаки и изменения ПЖ. Желудочковые аритмии имеют правожелудочковое происхождение (по морфологии, как из выходного тракта ПЖ так и из его верхушки), поэтому важным является проведение дифференциального диагноза с идиопатической тахикардией из выходного тракта ЛЖ (доброкачественное состояние), что часто может быть затруднено.

При аритмогенной кардиомиопатии ПЖ идентифицированы несколько факторов риска, хотя до сих пор не существует эпидемиологических данных, полученных на большой когорте пациентов. К факторам риска относятся: молодой возраст, "злокачественный" семейный анамнез, дисперсия QRS >40 мс, инверсия зубца Т в отведениях помимо V1, вовлечение в процесс ЛЖ, документированная ЖТ, обморок или предшествующий эпизод остановки сердца. С другой стороны, индуцибельность при ЭФИ не является предиктором последующих неблагоприятных событий.

Фармакологическое лечение аритмогенной кардиомиопатии в качестве препаратов первого ряда включает p - адреноблокаторы, соталол и амиодарон. Установка ИКД показана всем больным с предшествующим эпизодом остановки сердца и может рассматриваться в качестве первичной профилактики у всех пациентов высокого риска. Соталол и амиодарон также показаны пациентам с высокой степенью риска в случае, когда постановка ИКД не представляется возможной 1. Пациентам с повторяющимися эпизодами ЖТ на фоне проводимой терапии также показана катетерная абляция, хотя нельзя отрицать значительную частоту возобновления симптомов.


Генетические основы и патофизиология

В основе аритмогенной кардиомиопатии ПЖ лежит первичный дефект белков десмосом - структур, которые представляют собой плотные контакты между клетками миокарда. Понимание генетических причин, лежащих в основе аутосомно - доминантных форм аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, значительно возросло после открытия мутаций в гене плакофилина - 2 (РКР2), кодирующем десмосомный белок, который приводит к развитию заболевания в 30-40% случаев. Будучи десмосомными белками, десмоплакин (DSP) и плакоглобин (JUP) также в редких случаях ассоциированы с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Существуют также несколько дополнительных хромосомных локусов, для которых соответствующий ген еще не идентифицирован.

Основываясь на имеющихся данных, молекулярный патогенез аритмогенной кардиомиопатии ПЖ включает в себя нарушение механических контактов вследствие мутаций и дестабилизации десмосом с последующим ремоделированием вставочных дисков. Это приводит к делокализации из десмосом и перемещению в ядро плакоглобина, что отражается на процессах сигнальной трансдукции. Сниженная толерантность к механическому стрессу неизбежно ведет к апоптозу и фиброзно - жировой инфильтрации миокарда. Это состояние создает предпосылки для замедления и негомогенности электрического проведения, приводящих к развитию аритмий по типу повторного входа (re-entry). Преимущественно правожелудочковая локализация аритмогенной кардиомиопатии ПЖ объясняется естественно более низкой устойчивостью ПЖ к механическому растяжению, поскольку он является камерой с низким давлением и тонкими стенками. Важно подчеркнуть, что в особо тяжелых случаях аритмогенной кардиомиопатии ПЖ также может вовлекаться ЛЖ.

Некомпактный миокард левого желудочка

Некомпактный миокард ЛЖ возникает вследствие остановки морфогенеза миокарда в эмбриональном периоде. Заболевание характеризуется гипертрофированным ЛЖ с глубокой трабекулярностью и сниженной систолической функцией, ассоциированной с дилатацией ЛЖ или без нее. В некоторых случаях также может быть поражен ПЖ. Некомпактный миокард ЛЖ может являться самостоятельным заболеванием или сочетаться с врожденными аномалиями сердца: такими как ДМЖП, стеноз ЛА и ДМПП. Клиническая картина данной патологии может появиться в любом возрасте от младенчества до юношества, и течение заболевания часто является тяжелым с прогрессивным ухудшением сократительной функции. В настоящее время известно 3 гена, вызывающих некомпактный миокард ЛЖ:

• а-дистробревин (DTNA), белок, участвующий в формировании дистрофин - ассоциированного комплекса
• сайфер/ZASP - белок, кодирующий компонент Z - дисков как в сердечной, так и в скелетной мускулатуре, участвующий в сборке и направлении цитоскелетных белков
• TAZ-ген с неизвестной функцией, также ассоциированный с развитием Х - связанной ДКМП

Данные о генетической природе некомпактного ЛЖ свидетельствуют о том, что патофизиология заболевания сходна с таковой при ДКМП, ассоциированной с мутациями цитоскелетных белков.

Другие генетические варианты мутаций

Сообщение о мутации в гене TAZ в семье со злокачественной формой миопатии, косегрегировавшейся с Х - сцепленным типом наследования, явилось подтверждением того, что данный вариант ДКМП является аллельным заболеванием с синдром Барта. Ген TAZ экспрессируется на высоком уровне в сердечной и скелетной мускулатуре и посредством механизма альтернативного сплайсинга кодирует белок тафаззин, не имеющий сходства с другими известным белками и выполняющий пока неизвестную функцию. Еще одним аллельным вариантом заболевания, связанного с геном TAZ, является некомпактный ЛЖ.

Существуют сообщения и о ряде мутаций других генов, приводящих к развитию редких форм ДКМП. Эти генетические варианты включают в себя не только структуры, вовлеченные в контроль передачи силы сокращения (DSP), белки - шапероны (CRYAB), но также субъединицы трансмембранных ионных каналов (ABCC9). Последнее наблюдение недавно было подтверждено двумя независимыми исследованиями, в которых в 6 семьях с ДКМП, СН и ФП были обнаружены мутации гена сердечных натриевых каналов (SCN5A).

В завершение хочется повторить, что с ДКМП ассоциированы генетически - обусловленные аномалии многих белков. Большинство ДКМП - ассоциированных генов играют важную физиологическую роль в поддержании формы, механической устойчивости и морфологической целостности клетки. Будучи связанным с десмосомами и фиксируя внутриклеточные структуры, цитоскелет в значительной степени определяет стабильность клетки, таким образом участвуя в обеспечении функции межклеточных контактов. Патология саркомерных белков и, возможно, митохондриальной ДНК может приводить к ДКМП путем нарушения способности генерировать силу сокращения. Учитывая важную физиологическую роль ДКМП - ассоциированных генов, неудивительно, что их мутации часто приводят к очень тяжелому фенотипу с мультиорганным поражением.

Митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

Первые доказательства существования митохондриальных форм ДКМП появились после сообщения о двух фатальных случаях ДКМП с ранним дебютом заболевания, ассоциированных с крупными делециями митохондриальной ДНК. Вслед за этим последовали и другие сообщения с последующей верификацией мутаций в транспортных РНК, кодирующих гистидин и изолейцин. Интересно, что эти же самые гены митохондриальной ДНК были ассоциированы и с развитием ГКМП. Дефекты митохондриальной ДНК приводят к развитию очень сложных фенотипов с мультиорганным поражением, включая глухоту, фокальный гломерулосклероз и эпилепсию. Патофизиологические механизмы, связывающие данные мутации с развитием клинических фенотипов, в основном неизвестны, но, по всей вероятности, они обусловлены нарушением продукции энергетических субстратов.

Белки плотных щелевых контактов

ДКМП может также развиваться вследствие мутаций генов, кодирующих белки плотных щелевых контактов, которые являются компонентами макромолекулярного комплекса, соединяющего цитоскелет соседних клеток. Метавинкулин является результатом миокард - специфичного сплайсинга гена винкулина (VCL). Он взаимодействует актинином для соединения цитоскелета с сарколеммой на уровне плотных щелевых контактов, участвуя, таким образом, в процессе межклеточной адгезии. У пациентов с мутациями VCL наблюдается нарушение процессов взаимодействия метавинкулина и актина. Существуют крайне редкие сообщения о мутациях и других генов (DSP и CSRP3), но их эпидемиологическая значимость на сегодняшний день неясна.

Белки цитоскелета

Известно несколько генов, кодирующих белки цитоскелета, мутации которых могут приводить к развитию ДКМП. Наиболее часто вовлеченными в развитие ДКМП являются десмин и дистрофин. Белок десмин окружает Z - диски и соединяет между собой миофибриллы. Также он образует связь между актином и дистрофин - саркогликановым комплексом. Таким образом, десмин служит для фиксации и стабилизации саркомера. Дистрофин является большим цитоскелетным белком, частью дистрофин - ассоциированного гликопротеинового комплекса. Он включает в себя дистрогликан, саркогликан, синтрофиновый комплекс и кавеолин. Этот комплекс обеспечивает трансмембраную связь между внеклеточным матриксом и внутриклеточным цитоскелетом.

Цитоскелетные белки формируют некоторое подобие сетчатой основы, которая:

• обеспечивает эффект клеточного "скелета";
• участвует в передаче силы сокращения;
• определяет внутриклеточную локализацию белков.

Вследствие этих фундаментальных свойств цитоскелетные белки повсеместно и в избытке экспрессируются в большинстве тканей человека, и их мутации приводят к мультиорганным заболеваниям с внесердечными проявлениями (часто включая мышечную слабость/дистрофию).

Саркомерные белки

Мутации саркомерных белков часто ассоциированы с ДКМП, что позволяет предположить общность патогенетических механизмов, лежащих в основе ДКМП и ГКМП.

Первым идентифицированным в этой группе выступает сердечный актин. Связывая саркомер с цитоскелетным аппаратом, актин вовлечен как в генерацию, так и в передачу силы сокращения. Вследствие этого он стал геном - кандидатом для обоих заболеваний. Его мутации были идентифицированы Ольсоном (Olson) с соавторами и подтверждены другими авторами, несмотря на низкую частоту мутаций актина при ДКМП. Другими частыми ГКМП - генами, ассоциированными с ДКМП, являются MYH7 (сердечный ген тяжелых цепей миозина), TNNT2 (тропонин Т), TNNCI (тропонин С), TMP1 (тропомиозин 1), ACTN2 (а - актинин) и TNNI3 (тропонин).

До сих пор остается неясным, по какой причине различные мутации в одном и том же гене могут приводить к двум различным фенотипам (ДКМП и ГКМП). Интересно, что в моделях нокаутных мышей с ДКМП - мутациями гена тяжелых цепей миозина отмечается снижение силы сокращения, в то время как ГКмП - ассоциированые мутации часто вызывают усиление силы сокращения. В клинике не так редко можно наблюдать больных с ГКМП, которые прогрессируют с исходом в ДКМП. Таким образом, некоторые случаи ДКМП могут представлять собой финальную стадию ГКМП. В результате можно предположить вероятность развития различных клинических проявлений, ассоциированных с мутациями саркомерных белков по типу "утраты функции" и "приобретения функции".

Еще одним саркомерным белком, вызывающим ДКМП, но не связанным с ГКМП, является телетонин (ген ТСАР), который, по-видимому, представляет собой очень редкую причину дилатации и СН. Телетонин является саркомерным белком, который локализуется в области Z - дисков в скелетных и сердечных мышечных клетках, где он выполняет роль молекулярной линейки для сбора саркомера, предоставляя пространственно - ориентированные сайты связывания для других саркомерных белков.

Дилатационная кардиомиопатия

ДКМП - заболевание миокарда, характеризующееся дилатацией и нарушением сократительной функции сердца. Этиология ДКМП является многофакторной, и к проявлению этого фенотипа могут приводить различные клинические состояния. Дилатация желудочков может происходить вследствие различных причин: от вирусного миокардита или ИБС до системного заболевания . Наиболее частыми формами ДКМП являются вторичные, развивающиеся вследствие ИБС и клапанных заболеваний миокарда. В некоторых случаях этиологический фактор определить невозможно, и заболевание определяется как "идиопатическое". Идиопатическая ДКМП может возникать в виде спорадических и семейных форм. ДКМП часто возникает в ассоциации с кардиальными (задержка проведения, брадикардия, АВ - и внутрижелудочковые блокады) и экстракардиальными (скелетно - мышечные дистрофии, миопатии, глухота, задержка умственного развития, патология эндокринной системы, гранулоцитопения) фенотипами.

Клиническая картина

За последние 10 лет список генов, связанных с ДКМП, значительно вырос, и на сегодняшний момент стало ясно, что генетическая гетерогенность данного заболевания является крайне выраженной. Более того, возросло понимание множественности патогенетических механизмов заболевания. В общих чертах генетически обусловленные варианты ДКМП связаны с нарушением функции белков, контролирующих механическую устойчивость клеток миокарда или плотность межклеточных контактов. Таким образом, этот механизм является достаточно очевидным в случае структурных (цитоскелетных белков и белков плотных щелевых контактов) или сократительных белков. С другой стороны, патогенез некоторых редких генетических вариантов ДКМП остается менее очевидным. Наиболее частым типом наследования является аутосомно - доминантный, но встречаются и аутосомно - рецессивный, митохондриальный (наследование по материнской линии) и Х - связанный типы.

За некоторым исключением, в патогенезе ДКМП участвуют следующие молекулы:

• белки ядерной оболочки и ядерной ламины;
• саркомерные белки;
• цитоскелетные белки;
• белки плотных щелевых контактов;
• митохондриальная ДНК;
• ионные каналы.
• Белки ядерной оболочки

С ДКМП ассоциированы пять белков ядерной мембраны: ламин А/С (вызывающие наиболее частый аутосомно - доминантный вариант), эмерин, тимопоэтин, и пресенилин.

Наиболее частой формой ДКМП, связанной с мутациями генов белков ядерной мембраны, является заболевание, вызванное мутаций ламина А/С - гена, также связанного с аутосомно - доминантным вариантом мышечной дистрофии Эмери - Дрейфуса. Этот ген кодирует два белка ядерной мембраны - ламин А и С. С помощью основного домена ламины формируют димер и взаимодействуют с хроматином и другими ключевыми белками внутренней ядерной мембраны.

Более 60 мутаций гена ламина А/С вызывают не только ДКМП и мышечную дистрофию Эмери - Дрейфуса, но, по последним данным, и другие аллельные фенотипы: частичную липодистрофию, болезнь Шарко - Мари - Тута, конечностно - поясничная мышечную дистрофию, мандибулосакральную дисплазию, увеличенный плазменный уровень лептина. Ассоциация ДКМП с нарушением проводимости является типичной чертой мутаций ламина А/С и показанием к генетическому тестированию всех больных с данным фенотипом.

Дилатация и нарушения проводимости являются типичными чертами мышечной дистрофии Эмери - Дрей - фуса, которая может дебютировать со скелетно - мышеч - ных симптомов или без таковых. Типичные нарушения проводимости у данных пациентов могут объясняться специфической локализацией эмерина в десмосомах и плотных контактах кардиомиоцитов. Поскольку эмерин является повсеместно распространенным белком, сложно объяснить появление нарушений только в скелетных мышцах и миокарде.

Патогенез других форм ДКМП, связанных с остальными белками ядра, остается неясным. Интересно отметить, что пресенилины 1 и 2 на высоком уровне экспрессируются в ЦНС и преимущественно связаны с болезнью Альцгеймера, которая в некоторых случаях, до сих пор по неизвестным причинам, ассоциируется с дилатационным фенотипом.

Гены-модификаторы

Интересной возможностью для улучшения стратификации риска, основанной на генотипе, выступает идентификация генов - модификаторов. Они представлены частыми генетическими вариантами в популяции, не являющимися ни необходимыми, ни достаточными для возникновения заболевания. Однако они могут усиливать или ослаблять основной фенотип. Так, есть данные о существовании и клинической значимости генов - модификаторов при ГКМП. По мнению других авторов, модификаторы могут располагаться либо в известных генах, ассоциированных с ГКМП, либо в других генах: таких как гены РААС. Недавно на примере большой семьи с ГКМП были идентифицированы 4 новых модифицирующих хромосомных локуса 3q26.2, 10p13, 17q24 и 16q12.2 (73cM). Сила эффекта локуса - модификатора варьировала от сдвига на 8 г в массе миокарда ЛЖ для гетерозиготности по локусу 10p13 приблизительно до 90 г для гомозиготности по локусу 3q26.2 для редкого аллеля. Несмотря на раннюю стадию этих исследований, становится очевидно, что на клиническую картину ГКМП могут оказывать влияние дополнительные генетические факторы. В будущем этот подход может позволить индивидуализировать расчет степени риска путем выявления роли ряда генетических детерминант.

Клинический подход к генетическому тестированию

Молекулярная эпидемиология ГКМП изучена путем скрининга открытой рамки считывания 9 генов, связанных с ГКМП, у 197 пробандов (MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, MYL2, MYL3, TMP1, ACTC, TNNC1). Приблизительно 63% этих пациентов были успешно генотипированы. Интересно отметить, что мутации двух генов (MYH7, MYBPC3) составляют 82% общего числа известных генотипов, в то время как мутации тропонинов Т и I обнаруживались у 6,5% пробандов. Таким образом, более 90% пациентов с ГКМП и идентифицированными мутациями могут быть определены путем анализа всего 4 из 21 известных генов. Так же как и в случае синдрома удлиненного интервала Q - T, приблизительно 5% пациентов имеют более одного генетического дефекта (одного и того же или двух разных генов). Таким образом, у всех пациентов необходимо проводить полное генетическое тестирование по всем генам, даже если один генетический дефект уже был обнаружен.

Связь генотип-фенотип

ГКМП характеризуется широким спектром клинических фенотипов. Поэтому перспектива получения прогностической информации из знания специфического генетического дефекта является крайне заманчивой. Считается, что мутации MYH7 часто ассоциированы с худшим прогнозом и большей степенью гипертрофии, тогда как мутации TNNT2 проявляются мягкой степенью гипертрофии, но увеличенным риском внезапной смерти. Некоторые авторы предполагают наличие как злокачественных, так и более мягких мутаций гена MYH7. Другим интересным наблюдением выступает возможная связь между морфологией перегородки и лежащим в основе генетическим субстратом: обратная кривизна перегородки преимущественно связана с мутациями генов миофиламентов, в то время как сигмовидная форма более часто обнаруживается при мутациях генов Z-дисков. Более того, обратная кривизна перегородки ассоциирована с большей вероятностью успешного обнаружения генетического дефекта при скрининге саркомерных гененов (миозин, тропонин, миозин - связывающий белок С).

Тот факт, что большинство больных ГКМП являются носителями уникальных семейных мутаций, подвергает сомнению идею о стратификации риска, основанной на характере мутаций. Это обусловлено тем, что такие генотипическо-фенотипические корреляции могут быть использованы только у небольшого количества пациентов. Более того, спектр клинических проявлений настолько широк, что единственного генетического фактора, вероятно, недостаточно для полного объяснения клинических проявлений, и модифицирующие факторы (как генетические, так и окружающей среды) играют значительную роль.

Патофизиология

Основная схема патофизиологических изменений при ГКМП обусловлена тем, что данное заболевание является патологией сократительной функции кардиомиоцита. В связи с этим гипертрофия представляет адаптационный процесс в ответ на невозможность генерировать достаточную силу сокращения для поддержания сократительной способности. Результатом таких адаптивных изменений выступают пролиферация фибробластов (фиброз) и тканевая дискомплексация.

Функциональные исследования с экспрессией мутантных саркомерных белков выявили множество аномалий, включая дефекты формирования миофибрил, нарушение чувствительности к АТФ и Са2+, и нарушение актин - миозинового взаимодействия.

Исследования in vitro показали, что мутантные белки саркомера обычно встраиваются в миофибриллы, но это может сопровождаться нарушением их сборки (сниженная эффективность инкорпорации и усиление разрывов и катаболизма). До настоящего времени неизвестно, является ли наблюдаемый на морфологическом уровне феномен дискомплексации волокон прямым следствием нарушенного встраивания и/или нарушенной сборки.

Глобулярный домен (головка) тяжелых цепей р-миозина является центром связывания актина и местом утилизации (гидролиза) АТФ. Мутации MYH7 могут нарушать актин-зависимую активность АТФазы путем нарушения актин-миозинового взаимодействия. Некоторые исследования также показали, что по крайней мере некоторые ГКМП-ассоциированные мутации увеличивают чувствительность сократительного аппарата к ионам кальция. В дополнение функциональные исследования мышечной биопсии у людей, а также исследования экспериментальных мышиных моделей ГКМП продемонстрировали снижение скорости укорочения и силы сокращения миофибрил, а также увеличение мобилизации Са2+. Этот феномен может являться начальным сигналом к развитию компенсаторной гипертрофии миокарда.

Генетические основы

Со времени идентификации первого хромосомного локуса, связанного с семейной формой ГКМП (1989), и первой мутации с вовлечением гена тяжелых цепей р-миозина (MYH7) (1990), понимание генетических причин ГКМП значительно возросло. Большинство случаев ГКМП наследуется по аутосомно - доминантному типу, хотя некоторые редкие формы наследуются по аутосомно - рецессивному, Х - связанному или митохондриальному типам. К настоящему времени идентифицирован, по крайней мере, 21 ген, кодирующий различные саркомерные, кальций - транспортные и митохондриальные белки. Мутации некоторых генов, связанных с ГКМП, также вызывают более мягкие формы гипертрофии в пожилом возрасте, которые обычно расцениваются как приобретенные. Частота ГКМП определяется как 1:500, делая эту патологию одной из наиболее частых генетических заболеваний.

Нарушенная функция сердечных белков саркомера наиболее часто является причиной развития ГКМП. В таких случаях гипертрофия миокарда является единственным фенотипом ("чистая ГКМП"). Несаркомерные белки также могут быть связаны с ГКМП (достаточно редко). Такие случаи обычно имеют дополнительные проявления заболеваний, такие как аномалии проводящих путей (WPW - синдром), сенсоневральная тугоухость, неврологическая и нейрогенно мышечная атрофия, гипотония мышц туловища и энцефалопатия.

Гипертрофическая кардиомиопатия: ведение и клиническая картина

Диагноз ГКМП ставится, если гипертрофия миокарда (часто асимметричная) наблюдается при отсутствии сердечных или системных заболеваний (например, артериальная гипертензия или аортальный стеноз), способных потенциально вызвать гипертрофию в наблюдаемой степени. Гистологически диагноз характеризуется феноменом дискомплексации мышечных волокон и гипертрофией, интерстициальным фиброзом и утолщением медии интрамуральных венечных артерий. Тяжесть фенотипических проявлений значительно варьирует и гипертрофированный участок чаще всего захватывает область перегородки. У большинства пациентов наблюдается значительная регионарная вариабельность степени гипертрофии.

Клинические проявления и течение заболевания характеризуются неполной и зависимой от длительности заболевания пенетрантностью. Тем не менее в некоторых случаях внезапная смерть может быть первым проявлением болезни. Поэтому стратификация риска является ключевой для правильного клинического ведения таких больных.

p-Адреноблокаторы, амиодарон и антагонисты кальция могут считаться наиболее эффективными в медикаментозной терапии, хотя эти данные основаны только на наблюдениях и данные контролируемых клинических исследований на эту тему недоступны. Помимо вторичной профилактики, у пациентов с одним или более факторами риска может рассматриваться вопрос о постановке имплантируемых ИКД

Рекомендации по диагностике и лечению ГКМП освещены в едином документе Американской коллегии кардиологов и Европейского общества кардиологов и доступны в сети Интернет (online источники информации).

Моногенные менделевские заболевания: общий обзор

Моногенные заболевания выступают результатом модификаций одного конкретного гена во всех клетках организма. Будучи относительно редкими, они, однако, поражают миллионы людей во всем мире. По оценкам ученых, более 10 000 заболеваний человека являются моногенными.

Чисто генетические заболевания вызваны единичным дефектом в конкретном гене человека.

Моногенные заболевания носят доминантный или рецессивный характер и могут иметь пять основных типов наследования.

• •Аутосомно - доминантный тип. Поражаться могут любые хромосомы, кроме Х или Y. Одного мутантного аллеля достаточно для развития фенотипа. Вероятность его передачи потомству составляет 50%, проявляясь как у мужчин, так и у женщин.
• Аутосомно - рецессивный тип. Болезнь клинически проявляется только у гомозиготных носителей (необходимо присутствие двух мутантных аллелей), в то время как гетерозиготные индивидуумы считаются здоровыми носителями либо обнаруживают крайне мягкие проявления заболевания. Вероятность получения двух дефектных аллелей/генов (одного от отца, другого от матери) составляет 25%. Из всего потомства половина получает только один дефектный аллель (гетерозиготы), а 25% получают два нормальных аллеля (гомозиготы).
• Х-связанный доминантный тип. Заболевание проявляется как у мужчин, так и у женщин, но передача от мужчины к мужчине невозможна. Мужчины с этим заболеванием имеют 100% вероятность передачи его дочерям. Вероятность передачи дефектного аллеля от женщины к женщине составляет 50%.
• Х-связанный рецессивный тип. Женщины - геторозиготы являются здоровыми носителями патологического аллеля, и 50% их сыновей имеют клинические проявления заболевания.
• Передача заболевания от женщины к женщине невозможна, но 50% дочерей являются скрытыми носителями. Сыновья пораженных мужчин будут здоровыми, в то время как дочери будут являться здоровыми гетерозиготами (носителями).
• Митохондриальный тип (наследование по материнской линии). Этот тип наследования относится к заболеваниям, связанным с митохондриальной ДНК. Поскольку митохондрии присутствуют только в ооцитах и отсутствуют в участвующей в оплодотворении части клеток спермы, только женщины могут передать заболевание потомству.

В дополнение к знанию определения моногенных заболеваний важно понимать, что их клинические проявления могут варьировать от одного пациента к другому даже при одном и том же генетическом дефекте. Этот феномен обусловлен различной экспрессивностью заболеваний (степенью, в которой данное генетическое заболевание или состояние проявляется у индивидуума, определяемой различиями в силе и природе признаков среди индивидуумов с одной и той же генетической мутацией) и неполной их пенетрантностью (когда отношение числа имеющих клиническую картину заболевания к числу индивидуумов - носителей данного генетического дефекта, составляет менее единицы). Пенетрантность может также зависеть от времени: фенотип прогрессивно ухудшается с годами, поскольку накапливаются повреждения органов, вызванные генетическим дефектом. Так происходит, например, в случае гипертрофической, дилатационной и аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, при которых пенетрантность заболевания может достигать 100%, если продолжительность жизни пациентов оказывается достаточной долгой.

Целью передовых научных исследований является идентификация генетических детерминант описанных различий в экспрессивности и пенетрантности. Работа исследователей специфично нацелена на выявление ассоциации между общими генетическими вариантами (полиморфизма по одному нуклеотиду) и клиническими проявлениями заболевания. В самом деле, очевидно, что помимо первичных (патогенетических) мутаций, которые необходимы и достаточны, чтобы вызвать заболевание, полиморфизм по одному нуклеотиду (который сам по себе не является ни достаточным, ни необходимым для развития заболевания) играет значимую роль путем модулирования клинической картины моногенных заболеваний. Роль полиморфизма по одному нуклеотиду кратко обрисована в данной главе на примере гипертрофической кардиомиопатии или наследственных нарушений ритма, по которым собран большой объем подобных данных.

Следует отметить, что, несмотря на гетерогенность причин и клинических проявлений наследственных заболеваний, генетическое тестирование имеет непосредственное значение для клинической практики: оно дает возможность постановки точного диагноза, в том числе у асимптомных носителей (т.е. досимптомной диагностики). Более того, при некоторых заболеваниях идентификация мутаций имеет основное значение для стратификации риска и терапии пациентов. К сожалению, в некоторых случаях генетическая гетерогенность настолько велика, что наладить адекватную стратегию генетического тестирования с учетом доступных на сегодняшний день технологий практически невозможно.